Elektrisk kardioversion vid förmaksflimmer. Finns det några indikationer kvar efter AFFIRM-studien? | Revista Española de Cardiología
Förmaksflimmer är den vanligaste arytmi som förekommer i klinisk praxis. Det fördubblar dödligheten hos drabbade patienter och tillståndet är förknippat med en större risk för stroke. Under det senaste decenniet har arytmispecialister koncentrerat sig på att fastställa etiologin och fysiopatologin för denna sjukdom. Sådana ansträngningar har gett en ny syn på uppkomsten, upprätthållandet och behandlingen av denna arytmi. Hittills har dock de flesta patienter fått traditionell behandling, dvs. antiarytmiska läkemedel och/eller elektrisk kardioversion. Elektrisk kardioversion av ihållande förmaksflimmer är en mycket effektiv behandling för att återställa sinusrytmen, även om återfall är vanligt. Många återfall är en klinisk konsekvens av elektrisk remodellering i förmaksvävnaden, med en förkortning av den refraktära perioden.
Ett av de kliniska problem som vi står inför när vi behandlar förmaksflimmer är att fastställa en klassificering som har prognostiska och terapeutiska implikationer. Den nya kliniska klassificeringen av förmaksflimmer hävdar att tillståndet kan vara paroxysmalt (i allmänhet självbegränsande, med episoder som varar mindre än sju dagar), persisterande (inte självbegränsande, varar i mer än sju dagar) eller permanent, där ingen kardioversion utförs eller hjärtfrekvensen bibehålls och patienten fortsätter med kroniskt förmaksflimmer. Vi vet att när förmaksflimmerepisoden kvarstår i mer än ett år minskar chanserna att senare bibehålla sinusrytmen stadigt.
De terapeutiska alternativen för behandling av förmaksflimmer har varit föremål för en klinisk studie som nyligen publicerades i New England Journal of Medicine: AFFIRM-studien (Atrial Fibrillation Follow-up Investigation of Rhythm Management).1 I AFFIRM-studien försökte man fastställa om elektrisk kardioversion och antiarytmiska läkemedel för att bibehålla sinusrytmen var bättre än läkemedel för att bromsa atrioventrikulärknutans ledningsförmåga, vilket kontrollerar kammarens respons. Den randomiserade multicenterstudien jämförde de två terapeutiska strategierna hos patienter med förmaksflimmer och hög risk för stroke eller död.
Det primära utfallsmåttet var total dödlighet. Studien omfattade 4060 patienter, 70,8 % med hypertoni i anamnesen och 38,2 % med kranskärlssjukdom. Det fanns 356 dödsfall i gruppen patienter som tilldelats kontroll av hjärtrytmen, medan det i gruppen med kontroll av hjärtfrekvensen fanns 310 dödsfall (mortaliteten efter fem år var 23,8 respektive 21,3 %; P=.08). Fler patienter som tilldelats gruppen för kontroll av hjärtrytm krävde sjukhusvård jämfört med gruppen med kontroll av hjärtfrekvens. Det rapporterades också fler läkemedelsbiverkningar i gruppen med rytmkontroll. I båda grupperna inträffade de flesta episoder av stroke efter att försökspersonerna hade slutat ta warfarin eller när deras internationella normaliserade kvot föll i det subterapeutiska intervallet. Resultaten från AFFIRM-studien visade att hantering av förmaksflimmer baserad på kontroll av hjärtrytmen inte gav någon överlevnadsfördel jämfört med en strategi baserad på kontroll av hjärtfrekvensen.
Dessa resultat är inte överraskande och stämmer överens med tidigare studier som har undersökt detta ämne. I PIAF-studien2 randomiserades 252 patienter med ihållande förmaksflimmer (som varat i minst sju dagar men högst ett år) till strategier med elektrisk kardioversion (med antikoagulantia och amiodaron) eller kontroll av hjärtfrekvensen (med antikoagulantia och 90 eller 180 mg diltiazem två gånger om dagen). Endast 10 % av patienterna med hjärtfrekvenskontroll hade sinusrytm efter ett år, jämfört med 50 % av patienterna i den grupp som behandlades med kardioversion, även om patienterna i denna grupp oftare blev inlagda på sjukhus på grund av upprepad kardioversionsbehandling. Efter ett år var symtomen likartade, men motionstoleransen var sämre i gruppen med hjärtfrekvenskontroll.
RACE-studien3 (Rate Control versus Electrical Cardioversion for Persistent Atrial Fibrillation), som publicerades samtidigt som AFFIRM-studien, jämförde också strategier för kontroll av hjärtfrekvensen med strategier som kontrollerar rytmen (i det här fallet genom elektrisk kardioversion) hos patienter med persisterande förmaksflimmer. Det primära utfallsmåttet definierades som en sammansättning av död av kardiovaskulära orsaker, sjukhusvistelse för hjärtsvikt, tromboemboliska komplikationer, allvarliga blödningar, implantation av pacemaker och allvarliga biverkningar i samband med behandlingen. Incidensen av dessa kombinerade händelser var 17,2 % i gruppen med hjärtfrekvenskontroll och 22,6 % i gruppen med rytmkontroll (P=NS). Strategin med kontroll av ventrikelsvaret har således inte högre morbiditet/mortalitet än strategin med hjärtrytmkontroll hos patienter med hög risk för återfall i förmaksflimmer.
Hur bör då resultaten av dessa studier förändra vårt tillvägagångssätt för behandling av patienter med förmaksflimmer? Innan vi fattar ett beslut bör vi ta hänsyn till flera kliniska faktorer och även vara medvetna om begränsningarna i AFFIRM-studien. För det första bör vi komma ihåg att om vi väljer att bibehålla sinusrytmen hos patienter med hög risk för återkommande arytmi, kommer de förmodligen att kräva en mer aggressiv kronisk antikoagulationsbehandling än vad som anges i de nuvarande konsensusriktlinjerna för behandling av förmaksflimmer. I AFFIRM-studien inträffade 72 % av strokes hos patienter som inte fick någon eller suboptimal antikoagulationsbehandling. Vi får inte glömma att de flesta patienterna i denna studie upplevde mer än en episod av förmaksflimmer. Som vi nämnde tidigare har dessa patienter en högre sannolikhet för återfall på grund av förmaksremodellering. Slutsatserna från AFFIRM-studien kan därför inte utsträckas till patienter som drabbas av sin första episod av förmaksflimmer, oavsett ålder. Vi bör också nämna andra begränsande aspekter av studiens utformning, nämligen att vissa centra kanske inte har inkluderat mycket symtomatiska patienter för att förhindra att de tilldelas hjärtfrekvenskontroll. Resultaten kan därför inte tillämpas på patienter med mycket symtomatiskt paroxysmalt återkommande förmaksflimmer. Dessutom inkluderade studien inte unga patienter utan riskfaktorer för stroke, så resultaten kan inte tillämpas på denna befolkningsgrupp.
Överraskande nog nämns knappt att en stor andel av de patienter som tilldelades gruppen med hjärtrytmkontroll hade sinusrytm i slutet av uppföljningen (34,6 % vid besöket efter fem år jämfört med 62,6 % efter fem år i gruppen med hjärtrytmkontroll). Därför kan de kliniska egenskaperna hos denna kohort inte exakt representera prognosen hos patienter med kroniskt förmaksflimmer som hanteras med hjärtrytmkontroll. Likaså får vi inte glömma att det finns en viktig skillnad i användningen av betablockerare. Dessa läkemedel användes i mindre utsträckning i gruppen med hjärtrytmkontroll i början av studien (21,8 % jämfört med 46,8 % i gruppen med hjärtrytmkontroll) och under hela studien (49,6 % i gruppen med hjärtrytmkontroll och 68,1 % i gruppen med hjärtrytmkontroll).
Omvänt kan den eventuella fördelen med att bibehålla sinusrytmen hos patienterna maskeras av de negativa effekterna av de antiarytmiska läkemedel som används i dessa studier (AFFIRM-studieprotokollet tillät användning av amiodaron, disopyramid, flekainid, moricizin, prokainamid, propafenon, kinidin sotalol och kombinationer av dessa läkemedel). För mer än tio år sedan publicerade Coplen et al resultaten av en metaanalys med kinidin. Detta läkemedel var klart effektivt för att förhindra återfall i förmaksflimmer, men det ökade dödligheten (oddskvot 2,98; P4 inte många antiarytmiska läkemedel har visat en neutral effekt på överlevnaden, även vid tillstånd som inducerar elektrisk instabilitet, t.ex. hjärtinfarkt. Amiodaron är dock ett av undantagen, vilket studierna EMIAT5 och CAMIAT6 har visat. CTAF-studien omfattade också amiodaron och fann att läkemedlet var effektivare än propafenon och sotalol när det gäller att förhindra återfall i förmaksflimmer. Både AFFIRM- och RACE-studierna utformades troligen innan resultaten från CTAF-studien publicerades år 2000.7
På senare tid har de terapeutiska alternativen för behandling av förmaksflimmer utökats genom introduktionen av nya kardioprotektiva medel som kan förhindra remodellering eller modifiering av jonkanaler.8 Intracellulärt kalcium kan spela en viktig roll vid elektrisk remodellering, även om behandling med kalciumantagonister inte alltid har varit effektiv.9 Olika studier med angiotensin II-receptorantagonister (ARA-II) och/eller angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACE-hämmare) har haft en positiv effekt när det gäller att förebygga episoder av förmaksflimmer, både hos människor och djur. Pedersen et al undersökte effekten av trandolapril på förekomsten av förmaksflimmer hos patienter med vänsterkammardysfunktion och fann att läkemedlet minskade risken för att utveckla förmaksflimmer med 55 %. ACE-hämmarna kan också ha en gynnsam effekt genom sin verkan på fibros och apoptos i den kardiovaskulära apparaten. En studie utförd av Nakashima et al visade för första gången att angiotensin II bidrar till elektrisk remodellering. I denna studie kunde kandesartan eller captopril förhindra en förkortning av den effektiva refraktära förmakstiden vid snabb förmaksframkallning, medan angiotensin II hade motsatt effekt. Nyare studier har visat att losartan kan vända fibrosen hos hypertoniker, oberoende av läkemedlets antihypertensiva effekt. Blockering av angiotensin II typ I-receptorn kan därför vara förknippad med en hämning av syntesen av kollagen typ I och en regression av myokardfibros. Andra studier har utvärderat effekten av antiarytmiska läkemedel på kaliumkanaler i förmaks- och ventrikelmykocyter.10 Data som sammanställts från olika studier med ACE-hämmare bekräftar också att renin-angiotensin-aldosteron-systemet agerar som mediator för förmaksremodellering vid förmaksflimmer.
Trots dessa farmakologiska alternativ får vi inte glömma bort att kateterablation har varit effektivt vid behandling av olika typer av arytmi. Vissa fall av förmaksflimmer kan behandlas genom ablation av substrat som är ansvariga för supraventrikulär takykardi och av arytmogena foci i lungvenerna. Vi anser att de behandlingsstrategier som föreslagits som svar på resultaten från AFFIRM- och RACE-studierna inte är de bästa. Det behövs förvisso nya kontrollerade och randomiserade studier, troligen med en kombination av två läkemedel, t.ex. antiarytmiska och icke-antiarytmiska medel, för att ge ett slutgiltigt svar på dessa frågor. Patienter med förmaksflimmer bör också förbehandlas innan de utsätts för elektrisk kardioversion. Sådan förbehandling förbättras kontinuerligt.
Den omedelbara reaktionen på AFFIRM-studien är att vi bör glömma kardioversion av förmaksflimmer, men vi anser att en sådan reaktion är klart felaktig. Istället bör nya rekommendationer upprättas som t.ex: a) Kontroll av hjärtrytmen kan vara acceptabel beroende på de kliniska omständigheterna, ålder och risken för stroke. b) Många patienter med ihållande förmaksflimmer kommer även fortsättningsvis att behöva kronisk antikoagulationsbehandling oavsett behandlingsalternativ. c) Hos patienter med stora symtom, t.ex. patienter med diastolisk dysfunktion eller intermittenta återfall i förmaksflimmer, kan kontroll av hjärtfrekvensen helt klart vara otillräcklig och sinusrytmen bör också kontrolleras; d) Hos vissa äldre patienter, och särskilt hos dem med riskfaktorer för stroke, ger kardioversion inga fördelar och resultaten från AFFIRM-studien bör därför tillämpas. e) Perkutan ablation för behandling av förmaksflimmer är lovande, vilket erkänns i en ledare och en artikel som nyligen publicerades i Revista Española de Cardiología.11 Ablation kan vara det terapeutiska alternativet att välja hos vissa patienter med symtomatiskt paroxysmalt förmaksflimmer som återkommer trots medicinsk behandling.
KONKLUSIONER
Äldre patienter med ihållande asymtomatiskt förmaksflimmer och riskfaktorer för emboli är kandidater för kontroll av ventrikelfrekvensen och kronisk administrering av antikoagulantia. Elektrisk kardioversion är fortfarande klart motiverad hos många patienter. Patienter med episoder av återkommande och refraktärt paroxysmalt förmaksflimmer är idealiska kandidater för kateterablation.