Förebyggande och hantering av transfusionsinducerad alloimmunisering: aktuella perspektiv

BY admin
|

Röda blodkroppar

Alloimmunisering till följd av kontakt med icke-autogena antigener berör endast en minoritet av patienterna,1 och när det händer beror det på olika faktorer.2,3 Antigensystemen på röda blodkroppar (RBC) är således mycket viktiga system: förutom kolhydratsystemet AB0-systemet och dess naturligt förekommande immunglobulin M-antikroppar (AB0-isoagglutininer) finns det flera hundra RBC-antigen, främst proteinantigen.4 Det mest immunogena RBC-proteinantigenet är Rhesus-D, som leder till ett immunsvar hos upp till 70 % av Rhesus-D-negativa individer. Vid graviditet kan det orsaka hemolys hos fostret och därmed i värsta fall fosterdöd.4 Efter förlossningen kan maternella antikroppar också orsaka hemolytisk sjukdom hos det nyfödda barnet (HDN). Detta inträffar om en Rhesus-D-negativ kvinna bär på ett Rhesus-D-positivt foster och har redan existerande antikroppar, som utvecklats under en tidigare graviditet eller efter transfusion av Rhesus-D-positiva röda blodkroppar. Symptomen varierar från milda (t.ex. anemi) till allvarliga (t.ex. hydrops fetalis och dödfödsel). År 1969 infördes i Förenade kungariket en applicering av anti-D-immunoglobulin efter förlossningen för att förebygga denna komplikation.5 För närvarande består förebyggandet av HDN av två intramuskulära appliceringar av anti-Rhesus-D-immunoglobulin i den 28:e graviditetsveckan, som ibland följs av ytterligare en applicering i den 34:e graviditetsveckan. Om en kvinna föder ett Rhesus-positivt nyfött barn behöver hon ytterligare en applicering av anti-D.5 Olika länder rekommenderar olika doser av anti-D, från 500-1 500 IE per applicering. Efter införandet av immunprofylax minskade sensibiliseringsrisken från 10 % till 0,1 %-2 %.6

Andra Rhesus-antigen, liksom Kidd-, Duffy-, MNS- och Kell-antigen, kan också vara kliniskt viktiga, även om deras immunogenicitet är mycket mindre än Rhesus-D:s immunogenicitet (från 0.03 %-10 %).7,8 Med det enda undantaget Anti-N kan alla alloantikroppar mot dessa antigener orsaka hemolys när patienten har en andra kontakt med det främmande antigenet. På de flesta transfusionsavdelningar kan alla dessa viktiga antikroppar påvisas genom screening före transfusion av mottagarens blod med hjälp av en RBC-panel med minst tre celler. För att specificera en viss antikropp används paneler med fler celler. Under normala omständigheter utförs kompatibilitetstest för alla patienter genom att mottagarens blod testas mot en screeningcellspanel (antikroppsscreening) och mot de röda blodkropparna i de blodkomponenter som ska transfunderas (korsmatchningstest). Om en antikropp har specificerats bör motsvarande antigen beaktas vid val av lämpliga blodkroppskomponenter för transfusion. Tidig upptäckt av nybildade antikroppar beror på behovet av tidig återundersökning för patienter som upprepade gånger behöver RBC-transfusioner. Annars kan vissa alloantikroppar sjunka under detektionsgränsen om undersökningen sker efter en längre period.

Alves et al upptäckte att alloimmuniseringsrisken inte beror på patienternas kön, medan Santos et al påpekade en högre alloimmuniseringsfrekvens för kvinnor.9,10 Genom att undersöka litteratur kom Verduin et al fram till att det bara är kvinnor med sicklecellsjukdom som utvecklar fler RBC-antikroppar än män, medan vid thalassemi har båda könen samma risk.11 På grundval av dessa uppgifter såg författarna ingen anledning till en könsskillnad i transfusionspolitiken.11 Alves et al fann inget samband mellan alloimmuniseringsrisk, ålder och blodgrupp i AB0-systemet,10 men utvecklingen av en alloantikropp är mer sannolik när patienten redan har en befintlig antikropp.1 Dessutom finns en högre risk för alloimmunisering när fler transfusioner görs.10 Detta är ett stort problem för behandlingen av patienter som är beroende av periodiskt återkommande transfusioner av röda blodkroppar, t.ex. patienter med sicklecellsjukdom. I denna grupp är den genomsnittliga alloimmuniseringsgraden cirka 25 %.4

Det är känt att i denna patientgrupp förekommer alloimmunisering mot antigenerna D, C, c, E, e och Kell ofta.12 En möjlighet att minska alloimmuniseringsrisken efter RBC-transfusion är att matcha även dessa antigener. Chou et al fann dock nyligen att matchade transfusioner för D, C, E och K inte minskade Rhesus alloimmunisering när man främst använde blod från svarta givare.12 Patienter som redan har bildat RBC-alloantikroppar löper större risk att utveckla hemolytiska transfusionsreaktioner eftersom det ibland är anmärkningsvärt svårt att identifiera en andra, tredje eller fjärde alloantikropp. Framtida strategier för att förhindra alloimmunisering i denna patientgrupp kan innefatta cytokinblockad eller tillämpning av immuncellsdepleterande medel.13 I allmänhet bör olika försiktighetsåtgärder vidtas för att undvika alloimmunisering: patientens blodgrupp bör bestämmas så exakt som möjligt, särskilt för mottagare med redan existerande alloantikroppar. Före varje transfusion bör ett screeningtest för alloantikroppar utföras. Mottagarna får inte få RBC som bar ett antigen som patienten redan har bildat alloantikroppar mot, även om det bara är en svag alloantikropp. Dessutom är det ytterst viktigt att undersöka patientens transfusionshistoria, särskilt när det gäller polytransfunderade patienter.

Humana trombocytaantigen

På ytan av trombocyter (PLT) finns olika antigensystem. För den kliniska medicinen är polymorfa strukturer som finns på PLTs membran, så kallade humana PLT-antigen (HPAs), viktiga.14 Hittills har man känt till 33 olika PLT-antigen,15 varav tolv är grupperade i de bialleliska systemen HPA-1, HPA-2, HPA-3, HPA-4, HPA-5 och HPA-15.16 HPAs representerar polymorfismer med enstaka aminosyror och är immunogena och kan därför framkalla ett immunsvar under graviditet och efter transfusion.4

Under graviditet baseras immunsvaret på skillnader i HPAs mellan moder och foster. Maternella alloantikroppar kan passera placenta och orsaka neonatal alloimmun trombocytopeni (NAIT). Dessa antikroppar angriper fetala PLT och är ansvariga för deras kortare överlevnad och en associerad blödningsbenägenhet före och efter födseln.17 Den främsta orsaken till NAIT och posttransfusionspurpura bland vita är en inkompatibilitet i HPA-1-systemet, medan inkompatibiliteten bland asiatiska befolkningar främst återfinns i HPA-4-systemet.15,18 Det har visats att hos 10,6 % av HPA-1a-negativa mödrar, som bär på ett HPA-1a-positivt foster, kan en antikropp påvisas.17 Möjliga antenatala behandlingar är injektion av intravenöst immunglobulin för att hämma anti-HPA-immunoglobulin G, tillsammans med eller utan steroider och intrauterina PLT-transfusioner.19 PLT-donatorkoncentrat måste tvättas, och därmed plasmareduceras, för att undvika volymöverbelastning av fostret.19 Dessutom rekommenderade Kjeldsen-Kragh et al ett screeningprogram för att identifiera immuniserade HPA-1a-negativa gravida kvinnor och främja kejsarsnittsförlossning för dessa kvinnor som ett sätt att föda 2-4 veckor före termin.17

Efter transfusion eller transplantation kan HPA-alloantikroppar orsaka posttransfusionspurpura, PLT-transfusionsrefraktäritet, passiv alloimmun trombocytopeni eller transplantationsassocierad alloimmun trombocytopeni.14,20 I dessa sammanhang blir patienterna immuna om de exponeras för donatorceller som bär på ett visst HPA som mottagarens PLT inte bär. Det är känt att 8 % av mottagarna av PLT-transfusioner utvecklar påvisbara antikroppar mot PLT-antigen efter transfusionen.4 När dessa antikroppar leder till en PLT-refraktäritet, och om denna refraktäritet är allvarlig, kan framtida PLT-transfusioner inte vara till någon hjälp för patienter med trombocytopeni.4 För att undvika dessa komplikationer måste man undvika kontakt med främmande antigener.4 Teoretiskt sett bör antigenmatchning mellan donator och mottagare vid PLT-transfusioner genomföras. Hittills har det dock inte funnits några särskilda screeningprogram. Endast redan immuniserade patienter transfunderas med matchade PLT från utvalda donatorer eftersom det är känt att frekvenser av HPA varierar mellan olika populationer och etniska grupper, eftersom många studier om förekomsten av HPA har utförts.14,21 Kunskapen om frekvensen av HPA-genen i olika populationer kan vara till hjälp för att undvika alloimmunisering och de risker som detta medför. Kanske bör man överväga om PLT-transfusioner endast bör utföras i samma etniska grupp och om ett screeningprogram för kvinnor bör utvecklas inom ramen för prenatalvård, med hänsyn till etnisk grupp. I framtiden kommer nya serologiska tekniker och molekylära typningsstrategier förhoppningsvis att rapportera hittills okända HPA:er och därmed ge bättre behandlings- och upptäcktsalternativ för alloimmuniserade patienter.15

Humana leukocytantigen

Antigener i det humana leukocytantigen-systemet (HLA) uttrycks på vita blodkroppar (WBC), liksom på PLT. Alloimmunisering i detta system kan leda till PLT-refraktäritet, lägre överlevnad och försämrad in vivo-funktion hos transfunderade PLT.22 Majoriteten av HLA-antikroppar är till 80-90 % riktade mot HLA-klass 1-antigenerna.22 HLA-klass 1-antigenerna benämns A- och B-antigenerna.22

Andra orsaker till PLT-refraktäritet är alloimmunisering mot HPA, alloimmunisering mot HLA och HPA tillsammans, samt autoimmuna orsaker.22 80 % av de viktigaste orsakerna är dock icke-immuna faktorer som disseminerad intravaskulär koagulation, blödning, sepsis eller feber.22 Ett immunsvar mot HLA framkallas genom kontakt med främmande antigener, till exempel genom blodtransfusion från foster och moder under graviditeten, genom transplantation eller genom transfusion av blodkomponenter som innehåller WBC.22 Varför HLA-alloimmunisering uppstår är inte helt klarlagt. Att dessa processer misslyckas eller lyckas beror på den transfunderade produkten och mottagarens immunstatus.22

Kirurgiska patienter kan utveckla HLA-antikroppar efter RBC-transfusioner.22,23 I dessa studier fick patienterna RBC som var WBC-reducerade genom filtrering eller buffy coat depletion. Båda metoderna är försiktighetsåtgärder för att förhindra alloimmunisering mot HLA.23 Filtrering är dock mycket effektivare för att reducera WBC än buffy coat depletion.23 Vid RBC-transfusion är det viktigt hur länge RBC-komponenten förvaras före transfusionen. Medan färska donerade RBC tycks inducera HLA-alloimmunisering verkar RBC som förvarats i minst 15 dagar inducera immuntolerans mot främmande HLA-antigen.23,24 Mincheff fann att 15 dagars förvaring leder till en fullständig sönderdelning av granulocyter.24 Förvaring i proteinfria medier i 5-7 dagar resulterar i funktionell försämring av donatorns T-celler.24

Det finns olika sätt att minska HLA-alloimmunisering. Den viktigaste metoden är minskning eller inaktivering av WBC som kontaminerar cellulära blodkomponenter. Detta kan uppnås genom filtrering eller bestrålning med ultraviolett B.25 Studien Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets visade på fördelarna med leukocytreduktion, varefter 19 länder 2008 införde leukoreduktion av cellulära blodkomponenter.22,25 Van de Watering et al fann dock att två tredjedelar av de patienter som hade immunglobulin G-antikroppar mot HLA-klass 1 i blodet före transfusionen utvecklade ytterligare antikroppar. Patienter som hade immunglobulin M eller andra antikroppar som inte var riktade mot HLA-klass 1 innebar att detta problem inte uppstod.23 Författarna kunde dessutom inte stödja den utbredda uppfattningen att alloimmunisering kunde förhindras genom att WBC reducerades.23

En ytterligare metod för att ytterligare minimera sannolikheten för HLA-alloimmunisering är att använda PLT som samlats in från enstaka givare i stället för sammanslagna PLT-koncentrat.22 Detta förfarande rekommenderas dock inte allmänt.22

När PLT-refraktäritet har utvecklats befinner sig patienter med benmärgssvikt och ett PLT-antal på 10 000/μL i en livshotande situation.26 I denna situation kan patientens immunsystem moduleras genom administrering av högdosimmunglobuliner för att bromsa PLT-sekvestreringen av det retikuloendoteliala systemet.26 På produktsidan finns det möjlighet att använda HLA-matchade produkter.22 Detta kan göras genom att söka efter donatorer som bär identiska HLA-A- och HLA-B-antigen som PLT-mottagarna. En alternativ strategi är att ange PLT-mottagarens HLA-antikroppar och söka efter donatorer som inte bär på motsvarande HLA-antigen. Den sistnämnda strategin kan identifiera mycket bättre lämpade donatorer än den förstnämnda.27,28 Sammantaget kräver HLA-matchning en stor grupp av typade donatorer och ibland samarbete mellan olika blodgivningstjänster.22

Humana neutrofila antigener

Nästa system, som är viktigt inom transfusionsmedicinen, är systemet med de humana neutrofila antigenerna (HNAs). De är polymorfa strukturer som finns i neutrofilernas membran.29 Hittills har fem HNA-system (HNA-1-HNA-5) karakteriserats.30,31 I HNA-1-systemet har tre antigener (HNA-1a, HNA-1b och HNA-1c) beskrivits. De finns på Fc-γ-receptor IIIb-glykoproteinet.32 HNA-2-HNA-5 är bialleliska system. Det är väl känt att HNA-antikroppar kan framkalla transfusionsreaktioner och autoimmun neutropeni.33 Autoimmun neutropeni är en följd av att autoantikroppar i patientens blod riktas mot patientens egna neutrofiler, vilket oftast inträffar i spädbarnsåldern.33

Transfusionsreaktioner orsakas av HNA-specifika alloantikroppar. En av de allvarligaste biverkningarna efter transfusion av blodkomponenter är transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI). Den orsakas av HLA-antikroppar eller HNA-antikroppar i plasma från olika blodkomponenter, men också av transfunderade biologiskt aktiva lipider, andra lösliga faktorer eller transfunderat leukoagglutinin.34 Oftast är färsk fryst plasma eller PLT-koncentrat inblandade i TRALI-fall. TRALI kan dock också orsakas av små mängder kvarvarande plasma i RBC-koncentrat, oftast av anti-HNA-3.35 Den kliniska bilden av TRALI definieras som icke-kardiogent lungödem.34 Associerade symtom är feber, dyspné, hypotoni eller hypertoni samt hosta.34 Den verkliga incidensen av TRALI är svår att uppskatta eftersom symtomen ofta sattes på patientens volymöverbelastning genom givna transfusioner.34 Dessutom ses TRALI nästan uteslutande hos svårt sjuka patienter, som kan ha många andra orsaker till akut andningssvikt. För att förhindra denna komplikation har vissa blodcentraler slutat samla in plasma från kvinnliga givare, eller åtminstone uteslutit kvinnliga givare med en historia av graviditet.36 HNA-antikroppar kan också leda till febrila transfusionsreaktioner, refraktär till granulocyttransfusion och neutropeni efter stamcellstransplantation.37 De kan dessutom vara ansvariga för neonatal neutropeni som en följd av maternella antikroppar mot fosterantigen.37,38 Sannolikheten för att utveckla detta sällsynta immunsvar beror bland annat på moderns och barnets HNA. Frekvenser av HNA-antigen i olika etniska grupper har undersökts och signifikanta skillnader har påvisats.29,39

Sammanfattning

Alloimmunisering inom transfusionsmedicinen är en välkänd komplikation som inträffar när mottagarens immunförsvar reagerar på donatorns antigener.22 Alloimmuniseringsproblemen varierar beroende på de olika inblandade antigenerna och sträcker sig från HDN, hemolys, NAIT och PLT-refraktäritet över TRALI till autoimmun neutropeni. Metoder för att minska detta medicinska problem finns både på mottagarnas och på givarens/produktens sida. I praktiken transfunderas i allmänhet RBC som är kompatibla med AB0-systemet. Matchning i antigensystemen D, C, c, E, e och Kell är också användbart.12 För att undvika alloimmunisering i andra antigensystem, särskilt när alloimmunisering redan har inträffat, är antigenmatchning (t.ex. HLA-, HPA- och HNA-matchning) allmänt accepterad. Dessutom är ett allmänt accepterat, och i vissa länder genomfört, sätt att undvika alloimmunisering på produktsidan den universella förlagringsleukoreduktionen av cellulära blodkomponenter.22,23 På patientens sida är förebyggande av alloimmunisering att påverka immunförsvaret på flera sätt.13,19,26 Eftersom blodantigenerna skiljer sig åt i olika etniska grupper kan ett framtida sätt att minska immuniseringen vara att transfusionera i samma etniska grupper.21,40

Oppenläggning

Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.

Zimring JC, Stowell SR, Johnsen JM, Hendrickson JE. Effekter av genetiska, epigenetiska och miljömässiga faktorer på alloimmunisering mot transfunderade antigener: Nuvarande paradigm och framtida överväganden. Transfus Clin Biol. 2012;19(3):125-131.

Zalpuri S, Middelburg RA, Schonewille H, et al. Intensiv transfusion av röda blodkroppar och risk för alloimmunisering. Transfusion. 2014;54(2):278-284.

Bauer MP, Wiersum-Osselton J, Schipperus M, Vandenbroucke JP, Briët E. Kliniska prediktorer för alloimmunisering efter transfusion av röda blodkroppar. Transfusion. 2007;47(11):2066-2071.

Zimring JC, Welniak L, Semple JW, Ness PM, Slichter SJ, Spitalnik SL; NHLBI Alloimmunization Working Group. Current problems and future directions of transfusion-induced alloimmunization: summary of an NHLBI working group. Transfusion. 2011;51(2):435-441.

Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Rhesus D-profylax,Användning av anti-D-immunoglobulin för (Green-top 22); 27 april 2011. Tillgänglig från: http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/use-anti-d-immunoglobulin-rh-prophylaxis-green-top-22. Accessed April 27, 2011.

Lee BK, Ploner A, Zhang Z, Gryfelt G, Wikman A, Reilly M. Constructing a population-based research database from routine maternal screening records: a resource for stuying alloimmunization in pregnant women. PLoS ONE. 2011;6(11):e27619.

Giblett ER. En kritik av den teoretiska risken för inter- respektive intraraslig transfusion. Transfusion. 1961;1(4):233-238.

Tormey CA, Stack G. Immunogenicity of blood group antigens: a mathematical model corrected for antibody evanescence with exclusion of naturally occurring and pregnancy-related antibodies. Blod. 2009;114(19):4279-4282.

Alves VM, Martins PRJ, Soares S, et al. Alloimmuniseringsscreening efter transfusion av röda blodkroppar i en prospektiv studie. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(3):206-211.

Santos FW, Magalhaes SM, Mota RM, Pitombeira MH. Posttransfusion röd alloimmunisering hos patienter med akuta sjukdomar och medicinska nödsituationer. Rev Bras Hematol Hemother. 2007;29(4):369-372.

Verduin EP, Brand A, Schonewille H. Is female sex a risk factor for red blood cell alloimmunization after transfusion? En systematisk översikt. Transfus Med Rev. 2012;26(4):342-353, 353.e1-353.e5.

Chou ST, Jackson T, Vege S, Smith-Whitley K, Friedman DF, Westhoff CM. Hög prevalens av alloimmunisering av röda blodkroppar vid sicklecellsjukdom trots transfusion från Rh-matchade minoritetsdonatorer. Blod. 2013;122(6):1062-1071.

Yazdanbakhsh K, Ware RE, Noizat-Pirenne F. Red blood cell alloimmunization in sickle cell disease: pathophysiology, risk factors, and transfusion management. Blod. 2012;120(3):528-537.

De La Vega Elena CD, Nogués N, Fernández Montoya A, et al. Frekvenser av mänskliga trombocytspecifika antigener i den argentinska befolkningen. Transfus Med. 2008;18(2):83-90.

Curtis BR, McFarland JG. Antigener från mänskliga trombocyter – 2013. Vox Sang. 2014;106(2):93-102.

Metcalfe P, Watkins NA, Ouwehand WH, et al. Nomenklatur för mänskliga trombocytantigen. Vox Sang. 2003;85(3):240-245.

Kjeldsen-Kragh J, Killie MK, Tomter G, et al. Ett screening- och interventionsprogram som syftar till att minska dödlighet och allvarlig morbiditet i samband med allvarlig neonatal alloimmun trombocytopeni. Blood. 2007;110(3):833-839.

Seo DH, Park SS, Kim DW, Furihata K, Ueno I, Han KS. Genfrekvenser av åtta mänskliga trombocytspecifika antigener hos koreaner. Transfus Med. 1998;8(2):129-132.

Ringwald J, Schroth M, Faschingbauer F, et al. Intrauterin användning av hyperkoncentrerade trombocytkoncentrat som samlats upp med Trima Accel i ett fall av neonatal alloimmun trombocytopeni. Transfusion. 2007;47(8):1488-1493.

Brouk H, Halle L, Bertrand G, Neche FZ, Ouelaa H, Kaplan C. Human trombocytantigen allelfrekvenser i olika algeriska populationer. Vävnadsantigen. 2010;75(6):673-678.

Hauck-Dlimi B, Hammon K, Eckstein R, et al. Genotyper av humant trombocytantigen hos turkiska och kaukasiska blodgivare i Tyskland. Vävnadsantigen. 2012;80(3):214-218.

Pavenski K, Freedman J, Semple JW. HLA alloimmunisering mot trombocyttransfusioner: patofysiologi, betydelse, förebyggande och hantering. Tissue Antigens. 2012;79(4):237-245.

van de Watering L, Hermans J, Witvliet M, Versteegh M, Brand A. HLA- och RBC-immunisering efter filtrerad och buffy coat-depleted blodtransfusion vid hjärtkirurgi: en randomiserad kontrollerad studie. Transfusion. 2003;43(6):765-771.

Mincheff M. Förändringar i givarens leukocyter under förvaring av blod. Implikationer för immunmodulering efter transfusion och transfusionsassocierad GVHD. Vox Sang. 1998;74(S2)(Suppl 2):189-200.

The Trial to Reduce Alloimmunization to Platelets Study Group. Leukocytreduktion och ultraviolett B-strålning av trombocyter för att förhindra alloimmunisering och refraktäritet mot trombocyttransfusioner. N Engl J Med. 1997;337(26):1861-1869.

Zeigler ZR, Shadduck RK, Rosenfeld CS, et al. Högdos intravenöst gammaglobulin förbättrar svaren på trombocyter från en enskild givare hos patienter som är refraktära mot trombotransfusion. Blood. 1987;70(5):1433-1436.

Zimmermann R, Wittmann G, Zingsem J, Blasczyk R, Weisbach V, Eckstein R. Antibodies to private and public HLA class I epitopes in platelet recipients. Transfusion. 1999;39(7):772-780.

Petz LD, Garratty G, Calhoun L, et al. Selecting donors of platelets for refractory patients on the basis of HLA antibody specificity. Transfusion. 2000;40(12):1446-1456.

de La Vega Elena CD, Nogués N, Fernández Montoya A, Oyonarte S, Solis E, Muñiz-Díaz E. HNA-1a, HNA-1b och HNA-1c genfrekvenser i Argentina. Tissue Antigens. 2008;71(5):475-477.

Xia W, Bayat B, Sachs U, et al. Frekvenserna av humana neutrofila alloantigener i den kinesiska Han-befolkningen i Guangzhou. Transfusion. 2011;51(6):1271-1277.

Bux J. Human neutrophil alloantigens. Vox Sang. 2008;94(4):277-285.

Chu C-C, Lee H-L, Chu TW, Lin M. The use of genotyping to predict the phenotypes of human platelet antigens 1 through 5 and of neutrophil antigens in Taiwan. Transfusion. 2001;41(12):1553-1558.

Bux J, Behrens G, Jaeger G, Welte K. Diagnosis and clinical course of autoimmune neutropenia in infancy: analysis of 240 cases. Blood. 1998;91(1):181-186.

Looney MR, Gropper MA, Matthay MA. Transfusionsrelaterad akut lungskada: en översikt. Chest. 2004;126(1):249-258.

Reil A, Wesche J, Greinacher A, Bux J. Geno- och fenotypning samt immunogenicitet hos HNA-3. Transfusion. 2011;51(1):18-24.

Mejía Domínguez AM. Riesgo transfusional del uso de plasma femenino/masculino. Análisis y debate. . Gac Med Mex. 2013;149(1):89-93. Spanska.

Norcia AMMI, Sugano EYK, Chiba AK, et al. Frekvenser av humant neutrofil alloantigen-1a, -1b, -2, -3a och -4a hos brasilianare. Tissue Antigens. 2009;74(5):404-407.

Fromont P, Prié N, Simon P, et al. Granulocyt-antikroppsscreening: utvärdering av ett pärlbaserat test i jämförelse med klassiska metoder. Transfusion. 2010;50(12):2643-2648.

Hauck B, Philipp A, Eckstein R, et al. Frekvenser av genotyper för humana neutrofila alloantigener bland blodgivare med turkisk och tysk härkomst. Tissue Antigens. 2011;78(6):416-420.