Fight Aging!

Alagebrium (eller ALT-711) var ett tidigt och i slutändan misslyckat försök att utveckla ett AGE-brytande läkemedel: en behandling som var avsedd att på ett säkert sätt bryta ned uppbyggnaden av avancerade glykeringsprodukter (AGE) som kännetecknar åldrad vävnad. Dessa är kemiska korslänkar som bildas som en biprodukt av ämnesomsättningens normala funktion och som limmar ihop proteiner och orsakar olika former av skador, t.ex. förstör elasticiteten i hud och blodkärl. I slutändan bidrar denna process avsevärt till åldersrelaterade sjukdomar och död, vilket innebär att alla försök att behandla och vända åldrandet genom att angripa orsakerna måste innefatta skickliga AGE-brytare.

Försöket till klinisk utveckling av alagebrium följde på inledningsvis lovande studier på råttor, men det visade sig att de typer av AGE som är viktiga i mänsklig vävnad inte alls är desamma, och som en följd av detta hade alagebrium ingen meningsfull effekt i försök på människor. Detta var tillräckligt väl utrett för att ni kan se att jag är förvånad över att någon fortsätter det otacksamma men viktiga arbetet med att bekräfta tidigare negativa resultat för denna forskningsinriktning. Men här har vi det:

The effect of an advanced glycation end-product crosslink breaker and exercise training on vascular function in older individuals: a randomized factorial design trial.

Åldrande leder till ackumulering av irreversibla avancerade glycation end-produkter (AGEs), vilket bidrar till kärlstyvhet och endoteldysfunktion. I kombination med AGE-korslänkbrytaren Alagebrium vänder motionsträning det kardiovaskulära åldrandet hos försöksdjur. Denna studie är den första som undersöker effekten av Alagebrium, med och utan träning, på endotelfunktion, arteriell stelhet och kardiovaskulär risk hos äldre personer.

Fyrtioåtta personer som inte tränar (medelålder 70 ± 4 år) och som inte hade några uppenbara sjukdomar eller använde mediciner fördelades i fyra grupper för en ettårig intervention: Träning och Alagebrium (200 mg/dag); träning och placebo; ingen träning och Alagebrium (200 mg/dag); och ingen träning och placebo. Vi utförde ett maximalt träningstest (VO2max) och mätte endotelfunktionen. Arteriella stelhet mättes med hjälp av pulsvågshastighet. Kardiovaskulär risk beräknades med hjälp av Lifetime Risk Score (LRS).

I motionsträningsgrupperna förbättrades LRS och VO2max signifikant (23,9 ± 4,5 till 27,2 ± 4,6 mLO2/min/kg). Endotelresponsen på de vasoaktiva substanserna förändrades inte och inte heller den arteriella stelheten i någon av de fyra grupperna. Sammanfattningsvis kan man konstatera att ett års motionsträning avsevärt förbättrade den fysiska konditionen och livstidsrisken för kardiovaskulära sjukdomar utan att påverka endotelfunktionen eller den arteriella stelheten. Användningen av AGE-crosslink-brytaren Alagebrium hade ingen oberoende effekt på den vaskulära funktionen och förstärkte inte heller effekten av motionsträning. Trots de kliniska fördelarna med motionsträning för äldre personer kunde varken motionsträning eller Alagebrium (ensamt eller i kombination) vända de vaskulära effekterna av årtionden av stillasittande åldrande.

Det nuvarande arbetet med utveckling av AGE-brytare är verkligen mycket begränsat. För närvarande vet man att en typ av AGE – glukospan – utgör den överväldigande majoriteten av de AGE som finns i mänsklig vävnad, så i teorin är det i själva verket ett relativt enkelt forsknings- och utvecklingsarbete att hitta sätt att behandla och vända AGE-uppbyggnaden i vår art. Tyvärr finns det inom läkemedelsutvecklingen inte mycket infrastruktur för att arbeta med den här typen av föreningar, och det finns inte mycket intresse för att bygga upp en sådan infrastruktur: grupper med finansiering tenderar att hitta andra saker att arbeta med, där det finns en kortare och säkrare väg till ett användbart slutresultat.

Det är här som SENS Research Foundation kommer in i bilden. Stiftelsen finansierar för närvarande forskning för att ta fram de verktyg som behövs för att arbeta med glukospan och därefter ta fram teknikdemonstrationer för att visa att det kan avlägsnas från vävnader. Förhoppningsvis kommer arbetet med AGE-brytare att ta fart igen under de närmaste åren som ett resultat av denna insats. Hela denna situation är kanske inte den bästa kandidaten för ett exempel på tydligt användbar medicinsk forskning och utveckling på kort sikt som borde ge enorma fördelar, men som ändå bara inte äger rum – men den är definitivt där uppe på listan. På avstånd kan vi kanske se ständiga framsteg, men nere i gräset är varje område behäftat med den här sortens problem.