Frontiers in Molecular Neuroscience

Bakgrund

I däggdjur stödjer sammankopplade hjärnregioner, inklusive de mediala tinningloberna, de främre och cingulära hjärnbarken och diencephalon, bildandet av nya minnen (Aggleton, 2014). Ett viktigt inslag i dessa utvidgade neurala nätverk är den anatomiska konvergensen av kortikala och mediala temporallobsförbindelser inom de främre kärnorna (ATN) och de laterodorsala kärnorna (LD) i thalamus. Beteendemässiga och fysiologiska bevis tyder också på att dessa thalamiska strukturer är viktiga knutpunkter i minneskretsen. Hur ATN och LD påverkar detta kretslopp är dock ännu inte väl förstått.

I människor är skador på ATN från stroke, alkoholmissbruk eller neurodegenerativa sjukdomar förknippade med en försämrad förmåga att bilda nya minnen (Harding et al., 2000; Van der Werf et al., 2000, 2003; Carlesimo et al., 2011; Kopelman, 2015; Aggleton et al., 2016; Perry et al., 2018). Djurmodeller med skador på ATN har också nedsatt förmåga att bilda nya minnen. Till exempel försämrade lokaliserade ATN-skador hos icke-mänskliga primater nyinlärning i en episodisk-liknande minnesuppgift (Parker och Gaffan, 1997). På samma sätt leder excitotoxiska lesioner av ATN hos gnagare konsekvent till allvarliga brister i det spatiala minnet i uppgifter som involverar allocentrisk navigering (Aggleton och Brown, 1999; Mitchell och Dalrymple-Alford, 2005; Aggleton och Nelson, 2015; Dalrymple-Alford et al., 2015; Perry et al., 2018; Wolff och Vann, 2019). Brister efter ATN-skador är dock inte begränsade till rumslig navigering. Gnagare har till exempel också nedsatt förmåga att göra bikonditionella diskriminationer, bearbeta kontextuellt minne, bilda fasta parvisa associationer mellan ett objekt och en plats och reproducera korrekt tidsordningsminne för en lista med tidigare presenterade dofter (Sziklas och Petrides, 1999; Gibb et al., 2006; Wolff et al., 2006; Law och Smith, 2012; Dumont et al., 2014). LD:s bidrag till det spatiala minnet har hittills endast undersökts explicit i två studier. I den ena studien resulterade LD-inaktivering i ökade referensminnesfel i den radiella armlabyrinten, och i den andra studien försämrade excitotoxiska LD-lesioner förvärvandet av vattenlabyrinten och bibehållandet av en fast plattformslokalisering (Mizumori et al., 1994; van Groen et al., 2002). Ytterligare kausala bevis från råttstudier som antingen kombinerade eller utvidgade skador i LD med skador i ATN stöder dess roll i det spatiala minnet (Warburton et al., 1997; Wilton et al., 2001).

Atn och LD sitter vid en konvergenspunkt inom en komplex uppsättning kortikala och subkortikala kopplingar (figur 1; Aggleton et al., 2010; Jankowski et al., 2013; Dalrymple-Alford et al., 2015). Dessa inkluderar utbredda, ofta ömsesidiga, kopplingar till frontalcortex, cingulate cortex, särskilt retrosplenial cortex (RSC), och hippocampusformationen (Shibata, 1998, 2000; van Groen et al., 2002; Shibata och Naito, 2005). En av de viktigaste skillnaderna mellan ATN och LD är de primära subkortikala afferenter som de får. ATN får sina primära uppåtgående afferenter från mammillärkropparna (MB), som också är starkt involverade i mnemonisk bearbetning (Vann, 2010). Ingångarna till MB har sitt ursprung i det vestibulära systemet och går via Guddens tegmentala kärnor i mellanhjärnan (Guillery, 1955, 1956; Taube, 2007). LD får sina primära stigande afferenter från visuella strukturer, inklusive pretectum, superior colliculus och ventral lateral geniculate nucleus (Thompson och Robertson, 1987).

Atn kan delas in i tre subkärnor: anterodorsala (AD), anteroventrala (AV) och anteromediala kärnor (AM: Figur 1). Skillnader i deras konnektivitet har kopplats till specifika funktionella skillnader mellan dem (Aggleton et al., 2010). För en utmärkt beskrivning av ATN:s anatomiska konnektivitet hos olika arter, se Bubb et al. (2017). Däremot är de anatomiska och funktionella distinktionerna av LD inte lika väldefinierade, men det finns vissa bevis för en dorsolateral-ventromedial uppdelning (Thompson och Robertson, 1987). Den kända neuroanatomiska konnektiviteten tyder på att LD ger viktiga visuella ingångar till det utvidgade hippocampala systemet och entorhinal cortex.

Den dorsala aspekten av LD och AD föreslås utgöra en del av en lateral huvudriktningskrets tillsammans med postsubiculum, laterala MB och RSC (Taube, 2007). Denna krets kännetecknas av celler som företrädesvis aktiveras när djurens huvud är orienterat i en viss riktning, vilket fungerar ungefär som en kompass. Nya bevis tyder på att huvudriktningsceller i både LD och AD kodar separat råttans riktning och rörelseriktning (Enkhjargal et al., 2014). Huvudriktningsceller i LD har rapporterats skilja sig från dem i AD genom att de är starkt beroende av visuella signaler, medan huvudriktningsceller i AD kan bilda starkt riktade avfyrningar efter den första exponeringen för en miljö och kan upprätthållas i avsaknad av visuella signaler (Mizumori och Williams, 1993; Goodridge et al., 1998). Dessa skillnader genereras sannolikt av skillnader i deras respektive ingångar (figur 1). Den funktionella innebörden av dessa skillnader är ännu inte klar, även om båda typerna av information uppenbarligen är nödvändiga för effektiv navigering.

I motsats till LD och AD föreslås AV och AM utgöra en del av en thetakrets med det mediala MB, prefrontal cortex (PFC), RSC och hippocampusformationen (Vann och Aggleton, 2004; Jankowski et al., 2013). Thetarytmer (3-8 Hz hos människor men 4-12 Hz hos gnagare) inom denna krets tros synkronisera distalt belägna populationer av neuroner och tillhandahålla en ram för den interstrukturella kommunikation som är nödvändig för komplexa kognitiva funktioner, t.ex. minnesbearbetning (Buzsáki, 2002, 2005; Kirk och Mackay, 2003; Rutishauser et al., 2010; Colgin, 2011). AV och AM innehåller också en del huvudriktningsceller och AM en del rutnätsliknande celler, vilket tyder på att de kan vara viktiga konvergenspunkter mellan flera informationsströmmar som filtreras och förs vidare till cortex (Aggleton et al., 2010; Tsanov et al., 2011a,b,c; Jankowski et al., 2015).

Väsentliga skillnader mellan LD, AV, AD och AM observeras också i mönstret av kortikala kopplingar som de får (figur 1). Detta gäller särskilt AM, som är kopplad till många områden i PFC, inklusive medial PFC och anterior cingulate cortex (ACg; Hoover och Vertes, 2007; Xiao et al., 2009; Jankowski et al., 2013). Ytterligare skillnader finns i deras respektive kopplingar till RSC. AD och AV är huvudsakligen sammankopplade med granulära RSC, som huvudsakligen är involverade i navigationsbearbetning, medan AM huvudsakligen är sammankopplad med dysgranulära RSC, som huvudsakligen är involverade i visuell bearbetning (van Groen och Wyss, 1990, 1992, 1995, 2003; van Groen et al., 1999; Shibata, 1998). LD har ömsesidiga förbindelser med både granulära och dysgranulära RSC (Sripanidkulchai och Wyss, 1986; Shibata, 1998, 2000). Vidare har RSC-afferenter till AD, AV och AM sitt ursprung i lager VI, vilket tyder på att RSC modulerar hur ATN kommunicerar med andra strukturer, medan LD tar emot både inflöden från lager V (drivande) och VI (modulerande). LD har också ömsesidiga projektioner med Brodmann-område 18b i den visuella cortexen, medan AM endast projicerar till den visuella cortexen (Thompson och Robertson, 1987; van Groen och Wyss, 1992; Shibata och Naito, 2005). Slutligen delar endast LD och AV ömsesidiga förbindelser med sekundär motorisk cortex, men alla fyra thalamiska kärnor projicerar till entorhinal cortex (Shibata och Naito, 2005).

Sammanfattning av de etablerade principerna

Thalamus sitter vid ett viktigt gränssnitt mellan cortex och dess många inflöden. Varje del av cortex tar emot en thalamisk ingång, och med några få undantag, dvs. den olfaktoriska ingången, är thalamus den enda leverantören av sensorisk och subkortikal information till cortex (Sherman, 2017). Tidiga studier av trans-thalamiska sensoriska reläer föreslog nästan en till en replikering av den primära stigande afferenta signalen i thalamus. Dessa resultat ledde till den nu förankrade synen på thalamus som en passiv förmedlare av information till cortex (Sherman, 2017). Enligt detta synsätt skulle alla kognitivt relevanta omvandlingar av uppstigande sensorisk eller subkortikal information ske först när de passerat thalamus och nått högre ordningens bearbetningsställen i cortex (Halassa, 2018). I sin banbrytande artikel utmanade Sherman och Guillery (1996) denna förenklade syn på thalamus funktion och föreslog istället att thalamus innehåller minst två typer av kärnor; kärnor av ”första” ordningen för sensorisk eller subkortikal information som tidigare föreslagits, och även kärnor av ”högre” ordning som påverkar den kortikala aktiviteten genom att stödja ”överföringen” av information från ett område i cortex till ett annat. Sherman och Guillery (1996), som hänvisar till ett stort antal anatomiska och fysiologiska bevis för den visuella väg som bildas av den laterala genikulära kärnan, visade att även i kärnor av första ordningen är thalamus’ roll mycket dynamisk, med förmågan att modulera den information som den överför till hjärnbarken.

Första ordningens kärnor

Thalamuskärnor av ”första” ordningen är de som tar emot primära uppstigande afferenter eller ”driver”-inflöden från perifera sensoriska eller subkortikala regioner (Sherman och Guillery, 1996). Ett exempel är den retinala inmatningen till den laterala genikulära kärnan i thalamus, som ”vidarebefordras” till den visuella cortexen. Kärnor av första ordningen får också distinkta fina ”modulerande” afferenter från lager VI i cortex (Sherman och Guillery, 1996; Sherman, 2016). Denna modulering är i allmänhet kopplad till den hämmande GABA-banan som passerar genom den thalamiska retikulära kärnan (TRN). Modulatoringångarna utgör en del av en reciprok krets, vilket innebär att de kortikala afferenterna i lager VI projicerar till samma thalamiska region som innerverar de kortikala neuronerna i lager VI (Sherman, 2016). ”Driver”-ingångarna ger den huvudsakliga funktionella insatsen till de thalamiska reläcellerna och de ”modulatoriska” kortiko-retikulärt-thalamiska ingångarna ger ett sätt att ”grinden” eller kontrollera informationsflödet till cortex (Sherman, 2016).

Högre ordningens kärnor

I motsats till ”första” ordningens kärnor får ”högre” ordningens kärnor få eller inga jämförbara uppåtgående sensoriska eller subkortikala afferenter utan tar istället emot två typer av afferenter från cortex (Sherman och Guillery, 1996). En av dessa är precis som den modulatoriska kortiko-retikulärt-thalamiska input från lager VI som mottas av första ordningens kärnor. Den andra består av grova afferenter från pyramidala celler som ligger i lager V (Sherman, 2016). Därför utgör högre ordningskärnor en del av en feed-forward kortiko-thalamo-kortikal väg som ”vidarebefordrar” information från en del av cortex till en annan. Intressant nog har nya bevis visat att optogenetisk aktivering av den mediodorsala thalamiska kärnan (MD), en kärna av högre ordning för PFC, inte tycks förändra specificiteten hos kortikala representationer, utan snarare förbättrar den lokala effektiva konnektiviteten inom PFC (Schmitt et al., 2017).

Genom ATN:s och LD:s framträdande roll i minnesbildningen är det värt att fundera på hur de kan passa in i Sherman och Guillerys (1996) modell. Ett sådant övervägande driver fram ett antal testbara hypoteser om ATN:s och LD:s funktionella bidrag till den bredare utvidgade hippocampala minneskretsen och skulle kanske kunna öka vår förståelse för varför så djupgående minnesbrister uppstår när de skadas. I nästa avsnitt undersöks det aktuella kunskapsläget när det gäller de funktionella interaktionerna mellan ATN, LD och deras sammankopplade kortikala platser.

Aktuellt kunskapsläge

De kända neuroanatomiska skillnaderna tyder på att vi i stället för att betrakta antingen ATN eller LD som en hel struktur, i stället bör betrakta deras subkärnor som separata enheter. Tidigare arbete har visat att de fysiologiska egenskaperna hos de drivande ingångarna till AD från det laterala MB och de modulerande afferenterna från cortex innebär att den är en första ordningens relä (Petrof och Sherman, 2009). Nya molekylära bevis har dessutom förstärkt den funktionella heterogeniteten hos ATN-subkärnorna. Phillips et al. (2018) utvecklade en omfattande transkriptomisk atlas av musens thalamus. Majoriteten av de thalamiska kärnorna tillhör en av tre huvudgrupper, som verkar ligga på ett enda kontinuum i förhållande till den thalamiska mediodorsala axeln, och varje given kortikal region får input från var och en av dessa grupper. Det är intressant att ATN-subkärnorna inte klustrade tillsammans, utan AV tillsammans med LD föll in i det ”primära” klustret. Kärnor inom detta kluster var berikade på gener som kodar för neurotransmittorer, jonkanaler och signalmolekyler, som alla bidrar till snabbare kanalkinetik och smalare aktionspotentialer. AM, tillsammans med regioner som MD, hörde däremot till det ”sekundära” klustret, som var starkt berikade på neuromodulerande gener. Det finns starka bevis för att åtminstone en subkärna i MD, den parvocellulära MD hos icke-mänskliga primater, är en relä av högre ordning för dorsolaterala PFC, eftersom den tar emot inflöden från både lager V- och VI-neuroner och verkar modulera interkortikal konnektivitet (Schwartz et al., 1991; Rovó et al., 2012; Mitchell, 2015; Collins et al., 2018). AM verkar också ta emot input från lager V och VI i cortex, åtminstone hos icke-mänskliga primater, vilket ger upphov till möjligheten att den kan fungera som en högre ordningens relä (Xiao et al., 2009), även om den hos råtta har kategoriserats som en första ordningens relä (Varela, 2014). Intressant nog tycktes musens AD inte överensstämma med något av de tre kluster som definierades av Phillips et al. (2018).

Förutom dessa molekylära skillnader finns det allt fler bevis för att ATN är mer än en passiv förmedling av information från hypotalamus och hjärnstam till hjärnbarken. Nya arbeten har visat hur selektiva manipulationer i ATN har en djupgående inverkan på många strukturer i den limbiska cortexen, vilket sannolikt bidrar till de kognitiva brister som observerats hos däggdjur med ATN-skador. Till exempel förändrade tillfällig inaktivering av ATN hos råttor rutnätsliknande avfyrningsmönster hos neuroner i medial entorhinal cortex (MEC), medan ATN-skador minskade antalet rutnätscellsneuroner i MEC (Winter et al., 2015). Dessa bevis stöder hypotesen att huvudriktningscellsinflöden från ATN är involverade i bildandet av MEC:s rutcellsmönster (Winter et al., 2015). Vidare visade virala spårämnen vägen för överföring av information om huvudriktning från ATN till MEC via presubiculum (Huang et al., 2017), där den hämmande mikrocirkulationen inom presubiculum möjligen upprätthåller huvudriktningssignalen (Simonnet et al., 2017; Simonnet och Fricker, 2018). Dessutom resulterar ATN-skador hos råttor också i mikrostrukturella förändringar i hippocampus och RSC (Harland et al., 2014). Tillsammans med allvarliga försämringar av det spatiala minnet observerade Harland et al. (2014) betydande minskningar av dendritiska ryggradstätheter, som är förknippade med synaptisk plasticitet i hippocampus CA1 och RSC granulär b-cortex. Slutligen ökade högfrekvent stimulering (~130 Hz) av ATN hos gnagare neurogenesen i dentate gyrus och hjälpte till att utföra minnesuppgifter (Toda et al., 2008; Encinas et al., 2011; Hamani et al, 2011).

Samma sak gäller för stimulering av ATN hos större däggdjur som modulerade hippocampus fältpotential på ett frekvensberoende sätt och ökade BOLD-svaret i hippocampus och PFC (Stypulkowski et al., 2014; Gibson et al, 2016), och slutligen hos människor visade inspelningar från flera djupelektroder hos patienter med epilepsi att högfrekvent stimulering (~130 Hz) av ATN kunde frikoppla storskaliga neurala nätverk som inkluderade hippocampus, insulär cortex, parahippocampal cortex och dorsolaterala PFC (Yu et al, 2018).

Framtida riktningar

Vår förståelse av kortiko-thalamo-kortikala interaktioner och deras syfte är fortfarande begränsad, särskilt när det gäller reläer av högre ordning. Baserat på nuvarande resultat verkar det dock finnas vissa bevis för att AM (figur 2) kan fungera som en högre ordningens relä till cortex hos primater, medan AD är en första ordningens relä. Hur AV och subkärnor i LD påverkar cortex återstår dock fortfarande att utforska fullt ut. Influenser utanför det limbiska kretsloppet måste också undersökas. Till exempel är det troligt att ingångar från dorsala striatum och medial precentral cortex modulerar theta inom ATN, LD, hippocampusformationen och MEC för bildning av gridceller (Mehlman et al., 2019a,b). Det är också viktigt för vår förståelse om förhållandet mellan eventuella kortiko-thalamo-kortikala projektioner som involverar ATN och LD är bevarade mellan arter. Hittills har kortiko-thalamo-kortikala interaktioner fokuserat mycket på gnagarmodeller (Sherman, 2016; Schmitt et al., 2017). Möss och råttor ger en bra utgångspunkt för principbevis, men de saknar den kortikala och thalamiska utvecklingen som finns hos arter av högre ordning, såsom icke-mänskliga primater och människor (Halassa, 2018). Det är därför troligt att det finns skillnader i grundläggande aspekter av thalamokortikala kretsar mellan arter som fortfarande väntar på att upptäckas.

Vad som fortfarande återstår att förstå inom neurovetenskapen, och med särskild relevans för denna översiktsartikel, är hur ATN och LD hanterar de olika strömmarna av afferent information som de tar emot; det är tydligt att skikt VI-projektionerna från RSC är viktiga (Mitchell et al, 2018). Vidare är det avgörande att karaktären på de efferenta signaler som de vidarebefordrar till cortex karakteriseras. Djur- och människoexperiment som registrerar neurala aktiviteter från ATN- och LD-subkärnor och deras kortikala mål under relevanta beteendeuppgifter kommer att vara av stort intresse. Att förändra thalamiska, striatum eller kortikala funktioner med hjälp av farmakologiska medel eller optogenetik och att rikta in sig på specifika cellskikt eller celltyper med hjälp av transgena eller virala vektormetoder kommer också att vara viktigt för att dissekera de specifika inlärnings- och minnes- och navigeringsfunktionerna hos dessa thalamokortikala kretsar.

Finalt sett begränsas avbildningstekniker fortfarande av en bristande upplösning och fortsätter att kämpa för att definiera enskilda thalamiska kärnor (Aggleton et al., 2016). Med hjälp av en 7T-magnetisk avbildningsskanner och avancerade bildbehandlingstekniker kunde dock några av de mikrostrukturella komponenterna i MD belysas hos människor (Pergola et al., 2018). Följaktligen kan liknande strategier tillämpas på kognitiva och beteendemässiga neurovetenskapliga studier som undersöker ATN och LD, med förbehållet att det åtminstone för ATN är en mycket mindre thalamisk struktur. Det har också gjorts alltmer arbete för att undersöka ATN-kortikala interaktioner under operationer med elektrodimplantat för refraktär epilepsi hos människor. Vi hoppas att sådana möjligheter kommer att utnyttjas mer i framtiden, särskilt i samband med detaljerade kognitiva och beteendemässiga uppgifter och avancerade neuroimaginganalyser av dessa patienter.

Slutord

Evidens från djur och människor stödjer betydelsen av kortikala och subkortikala interaktioner under kognitiva processer, inklusive inlärning och minne samt navigering. Moderna neurovetenskapliga tekniker måste nu användas för att utforska hur och varför dessa interaktioner är så kritiska när vi lär oss ny information eller optimerar våra beteenden. För att öka vår kunskap måste vi karakterisera de underliggande mekanismer som stöder dessa interaktioner mellan neurala strukturer som är viktiga för att bilda nya minnen, både i den normala hjärnan, för vilken djurmodeller fortfarande är viktiga, och hos patienter med neurodegenerativa sjukdomar och neuropsykiatriska störningar.

Författarnas bidrag

BP och AM bidrog båda till skrivandet av detta manuskript.

Finansiering

Författarna stöds av ett Wellcome Trust Senior Fellowship till AM (110157/Z/15/Z). Denna artikel publiceras med medel för öppen tillgång från COAF Block Grant till University of Oxford.

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.