Fyra veckors tillskott av androstenedion minskar behandlingssvaret hos medelålders män | British Journal of Sports Medicine

DISKUSSION

I överensstämmelse med de flesta studier,6,9-12 ökade androstenedionkoncentrationerna i serum signifikant under de 180 minuterna efter intag av 200 mg androstenedion. Ett intressant resultat från vår studie är att den farmakokinetiska prövningen dag 0 gav ett större AUC-svar än förhållandena dag 28 och placebo. Närmare bestämt var det farmakokinetiska svaret (AUC) efter 28 dagars tillskott 60 % lägre än dag 0 och inte längre signifikant större än med placebo (p = 0,1). Androstenedionkoncentrationerna vid tidpunkt 0 var dock ungefär tre gånger högre under dag 28 än under dag 0 (p = 0,07) och placebo (p = 0,08). Denna ökning av androstendionkoncentrationen vid baslinjen (tid 0) överensstämde också med andra studier7,8,10,11 där man använde doser på 200 och 300 mg/dag. King et al,10 rapporterade dock en minskning av androstenedionkoncentrationerna vid baslinjen efter 12 veckors tillskott jämfört med fem veckor. I vår studie tyder ökningen av androstenedionkoncentrationen vid tid 0 i kombination med den signifikanta nedgången i det farmakokinetiska svaret efter 28 dagars tillskott på fysiologiska kompensationsmekanismer i samband med kronisk administrering av androstenedion. Potentiella källor till kompensation inkluderar förändringar i absorption, androgenproduktion, receptorantal, omvandling och clearancehastighet, vilket har visats med testosteron.2,18,19

Om minskningen av AUC för androstenedion i första hand var en funktion av förbättrad clearance, skulle man förvänta sig en större clearancehastighet för integrerad AUC efter 28 dagars tillskott. Clearancehastigheten på dag 28 (24,9 liter/h) skilde sig dock inte signifikant från clearancehastigheten på dag 0 (26,1 liter/h). Om en större andel androstenedion i tillståndet dag 28 omvandlades till andra hormoner skulle man dessutom förvänta sig ökade koncentrationer av testosteron och östradiol.

Och även om vissa studier rapporterade omvandling av androstenedion till totalt9,11 och fritt8,9 testosteron efter administrering av 200-300 mg/dag androstenedion, så gjorde andra det inte.6,10,11 Det är svårt att tolka dessa resultat på grund av skillnader i försökspersonernas ålder, tillskottslängd, dos, doseringsmönster, typ av respons som mäts (akuta jämfört med kroniska förändringar) och den specifika metod som används för att bedöma akuta responser (AUC jämfört med förändring vid olika tidpunkter). Dessa studier tyder på att kortvarigt (0-7 dagar) tillskott av 200-300 mg/dag androstenedion kan ge akuta ökningar av AUC för totalt och fritt testosteron hos yngre män,9,11 men inte när det analyseras som förändringar vid olika tidpunkter.6,9 Endast en studie rapporterade en kronisk ökning av koncentrationen av fritt testosteron efter fyra veckors tillskott8 hos yngre män. När det gäller medelålders män har 200-300 mg/dag androstenedion administrerat i 4-8 veckor visat sig tillfälligt höja nivåerna av fritt och/eller totalt testosteron.7,8 Broeder et al,7 rapporterade dock att koncentrationerna av totalt och fritt testosteron återgick till baslinjen efter 12 veckors tillskott. Inga andra studier har undersökt det akuta svaret på tillskott hos äldre män.

Vår studie använde integrerad AUC för att bedöma det akuta svaret på tillskott eftersom det ger en bättre uppskattning av ett hormons utseende, metabolism och clearance i motsats till enskilda tidpunkter eller total AUC. Vi fann en liten (p = 0,23) ökning av AUC för totalt testosteron i dag 0-tillståndet, som var 143 % och 148 % större än i placebo- respektive dag 28-försöken. I ett liknande mönster som androstendion minskade det farmakokinetiska svaret för totalt testosteron i dag 28-tillståndet med 60 % jämfört med dag 0-tillståndet. De starka korrelationerna mellan androstenedion och totalt testosteron stämmer överens med detta resultat. Dessutom var tid 0-värdena för totalt testosteron inte signifikant förhöjda efter fyra veckors tillskott. Att intag av androstenedion inte leder till en betydande ökning av koncentrationerna av totalt testosteron kan vara en integrerad funktion av flera metaboliska regleringsområden. Dessa områden omfattar ökad clearancehastighet för testosteron,2,3,18 minskad sekretion av luteiniserande hormon,7 och omvandling till andra hormoner, t.ex. östradiol.5,20

Det har uppskattats att cirka 50 % av östradiol som kommer in i blodet de novo produceras genom aromatisering av testosteron.21 Därför skulle även små ökningar av testosteron kunna tänkas öka östradiolkoncentrationerna, särskilt hos män. Studier som använde 100-300 mg/dag tillskott av androstendion rapporterade signifikanta ökningar av fastekoncentrationer och AUC-koncentrationer för östron och östradiol.7,8,10-12 Resultaten av vår studie stämde dock inte överens med dessa resultat, eftersom inga signifikanta skillnader hittades för AUC- eller tid 0-koncentrationer av östradiol mellan något av förhållandena. Det faktum att den genomsnittliga östradiolkoncentrationen vid tidpunkt 0 för placebo var något lägre än de andra två villkoren bidrog till de högre integrerade AUC-värdena för placebotillståndet. Undersökningen av enskilda östradiolsvar visade varierande svarsmönster för AUC. En annan faktor som kan ha begränsat östradiolmätningarnas känslighet var analysmetoden, eftersom den lägsta detekterbara koncentrationen av östradiol är 73,4 pmol/l med kemiluminiscensimmunoassay. Dessutom hade fyra av de åtta försökspersonerna i vår studie östradiolkoncentrationer under 73,4 pmol/l (73,4-183,6 pmol/l anses vara det normala intervallet),20 och tre uppvisade värden över 183,6 pmol/l vid ett eller flera tillfällen under de 180 minuter långa provtagningsperioderna.

Förutom förändringar i hormonkoncentrationer kan androgenadministrering förändra koncentrationen av SHBG, det primära transportproteinet för testosteron, dihydrotestosteron och i mindre utsträckning östradiol.5 Fysiologiska förändringar i koncentrationen av SHBG kan förändra clearancehastigheten och därmed mängden fri (icke-protein) kontra proteinbunden steroid.22 Plasma SHBG-koncentrationer är känsliga för förändringar i det cirkulerande förhållandet androgen/östrogen och har visats öka med östrogen och minska med androgenadministrering.23-25 I vår studie fann vi att ett akut intag av androstenedion minskade SHBG AUC på dag 0 och dag 28 av androstenedionextraheringen med 58 % respektive 50 % jämfört med placebo, men ingen av dessa förändringar var signifikanta. I överensstämmelse med våra resultat rapporterade Wallace et al26 och Broeder et al7 inga signifikanta förändringar i SHBG-koncentrationen. Tvärtom rapporterade Leder et al11 en signifikant minskning av den genomsnittliga dagliga baslinjekoncentrationen av SHBG efter sju dagars tillskott med både 100 och 300 mg/dag. Den fysiologiska betydelsen av förändringar i SHBG-koncentrationer vid tillskott är oklar. Studier tyder på att icke-proteinbundet testosteron kan underrepresentera den biologiskt aktiva delen i plasma.27 Vidare rapporterade Brown et al8 att tillskott kan förändra koncentrationen av dihydrotestosteron, som kan ha en högre bindningsaffinitet för SHBG än testosteron.28 I vår studie korrelerade plasma SHBG AUC inte signifikant med AUC för androgener som androstendion, totalt testosteron och DHEAS, vilket tyder på att förändringar i SHBG inte kan förklaras utifrån effekten av dessa androgener.

En intressant upptäckt i vår studie var en förändring i hormonkoncentrationer uppströms till androstendion och testosteron. DHEAS-koncentrationerna ökade med 84 % vid tidpunkt 0 efter 28 dagars tillskott av androstenedion (p = 0,09). Detta mönster överensstämmer med de mönster som observerats av Broeder et al.7 Liksom för androstendion och totalt testosteron visade AUC-svaret för DHEAS en tendens att minska med samma andel (58 %) som observerades för androstendion och totalt testosteron efter 28 dagars tillskott. Dessa förändringar i förhållandet mellan AUC för androstendion och DHEAS-svaren från dag 0 till dag 28 var signifikant korrelerade (r = 0,86; p = 0,003). Dessutom tyder de starka korrelationerna mellan AUC för totalt testosteron och DHEAS samt androstenedion och DHEAS på att förändringar i dessa hormoner är relaterade.

Det mesta (90 %) av det cirkulerande DHEAS utsöndras av binjuren och omvandlas sedan till mer potenta androgener.20 Eftersom dehydroepiandrosteron (DHEA) och DHEAS produceras uppströms från androstenedion kan förändringar i DHEAS-koncentrationer vara relaterade till förändringar i binjurens sekretion, metabolism eller utsöndring och/eller enzymaktivitet. Tillsats av androstenedion, liksom testosteron, till vävnadspreparat från mänskliga testiklar har visat sig hämma Δ5,3β-hydroxysteroiddehydrogenasaktiviteten för dehydroepiandrosteron.29 Inhibering skulle tendera att minska omvandlingen av DHEA till androstenedion och därmed öka serumkoncentrationerna av DHEA. Eftersom DHEA lätt och reversibelt omvandlas till sin sulfatkonjugat20 , skulle koncentrationerna av DHEAS också förväntas öka. I överensstämmelse med detta resultat uppvisar patienter med Δ5,3β-hydroxysteroiddehydrogenasbrist förhöjda plasmakoncentrationer av DHEAS.20

Med avseende på effekten av androstendiontillskott på lipidprofilen noterades inga förändringar under vår studie. En 13-procentig minskning av HDL-kolesterol (p = 0,21) noterades dock i vår studie. Trots observationen att detta inte var ”statistiskt” signifikant har liknande minskningar av HDL-kolesterol rapporterats i andra studier där 200-300 mg/dag administrerats.7,8,10 Doseringsmönstret (en dos av 200 mg/dag v två doser av 100 mg) som användes i den här studien är kanske inte tillräckligt för att åstadkomma signifikanta förändringar av HDL-kolesterolet med endast 28 dagars tillskott. Dessutom var den statistiska styrkan (0,23) för denna analys låg, vilket ökar sannolikheten för ett typ II-fel. Lipidprofilen var ett sekundärt utfallsmått, medan de hormonella reaktionerna på tillskottet var det primära utfallsmåttet. Därför bör framtida undersökningar med liknande forskningsdesign ta hänsyn till detta.

Slutligt bekräftar vår studie de studier som gjorts av andra7,10,26 genom att visa att androstenedion inte påverkar antropometriska index. Dessa inkluderar procent kroppsfett, kroppsmassa och midja/höftförhållande. Det verkar inte heller förändra vilande hjärtfrekvens, blodtryck eller humörtillstånd. Två försökspersoner rapporterade dock en ökning av humörsvängningar och aggression/hostilitet och en annan försöksperson rapporterade en ökning av hårväxten efter fyra veckors tillskott av androstenedion. I övrigt fanns det inga personliga rapporter om andra förändringar som vanligtvis förknippas med steroidadministration, såsom akne eller sexlust för varken androstenedion- eller placeboförsöken.

Androgen/prohormontillskott har inte visats öka prestationsförmågan, gynnsamt förändra kroppssammansättningen eller positivt påverka olika parametrar som är förknippade med god hälsa hos yngre eller medelålders män.6-8,10-12,26 Dessutom är potentialen för förändringar i endogena hormonkoncentrationer, inklusive förhöjda koncentrationer av svagare androgener uppströms androstendion, ett bekymmer eftersom den långsiktiga effekten hos tidigare friska män är okänd. Intressant nog minskar det farmakokinetiska svaret på tillskott av androstenedion redan efter 28 dagars tillskott. Slutligen ger denna studie inte heller några belägg för att tillskott av 200 mg/dag androstenedion signifikant höjer testosteronkoncentrationen. Denna studie ger upphov till ytterligare farhågor om att androstenediontillskott kan leda till förändringar i hormonprofilen som minskar de akuta effekterna av tillskottet och höjer baslinjekoncentrationerna av hormoner uppströms från testosteron.