Genombrottsattacker – en strategi för förebyggande och diagnostik

Q: Varför finns det ett behov av att fokusera på genombrottsattacker?

A: När en epilepsipatient upplever en lång period av anfallsfrihet (anfallskontroll) och sedan plötsligt drabbas av ett anfall, brukar en sådan händelse kallas för ett genombrottsattack. När dessa genombrottsanfall inträffar kan det få allvarliga kliniska konsekvenser för patienten. Patienterna kan till exempel behöva undersökas på sjukhus eller utvärderas på akutmottagningen. Ibland kan frakturer eller huvudskador uppstå, vilket kan motivera sjukhusvistelse. Fall där ett genombrottsanfall utvecklas till ett pågående anfallstillstånd, eller ”status epilepticus”, kräver en väletablerad serie livräddande åtgärder, inklusive bedömning av luftvägar och vitala tecken, inrättande av intravenös tillgång, blodprovstagning och inmatning av antiepileptiska läkemedel för att försöka stoppa anfallstillståndet. Detta är mycket viktigt eftersom status epilepticus är förknippat med förhöjd morbiditet och potentiellt dödlighet.
Genombrottsanfall har sin egen unika uppsättning potentiella etiologier som bör övervägas noggrant av klinikern, vilket jag kommer att diskutera senare.

Vad orsakar genombrottsanfall?

Det finns ett antal potentiella orsaker till den oväntade uppkomsten av ett genombrottsanfall. En viktig faktor som kliniker kanske glömmer att undersöka är möjligheten av bristande följsamhet till (bristande efterlevnad av) ordinerade antiepileptiska läkemedel (AED). Att följa medicineringen är viktigt vid alla sjukdomar, men det är särskilt viktigt vid epilepsi eftersom bristande följsamhet kan leda till genombrottsattacker och alla de komplikationer som är förknippade med dem. Vid bedömning av orsakerna till ett genombrottsanfall måste klinikern först fastställa om patienten i fråga har följt de ordinerade AED:erna.
Både patient- och läkemedelsfaktorer kan bidra till uppkomsten av ett genombrottsanfall. Patientfaktorer är t.ex. en begynnande infektion, allvarlig känslomässig stress, sömnbrist eller metaboliska händelser som t.ex. en minskning av natriumnivåerna eller allvarliga förändringar i blodsockernivån. Provocerande faktorer som blinkande ljus eller videospel har också varit kända för att framkalla ett anfall. En sänkning av AED-nivån i serum kan framkalla ett anfall, och det finns olika möjliga orsaker till en sänkt nivå. Till exempel kan införandet av ett medel som inducerar levermetabolismen sänka nivån av vissa AED som metaboliseras i levern, vilket leder till högre risk för ett anfall. Det finns också vissa läkemedel som är kända för att sänka anfallströskeln, och tillägget av ett sådant medel skulle säkert predisponera patienterna för ett genombrottsanfall; en omfattande förteckning över faktorer presenteras i tabell 1. Andra möjligheter är att avbryta eller trappa ner en AED, vilket kan leda till potentiella abstinensanfall. Paradoxalt nog har det funnits sällsynta fall där förhöjda AED-nivåer också har lett till anfall. Detta har till exempel beskrivits i samband med fenytoinförgiftning. Ibland kan specifika orsaker inte identifieras annat än manifestationen av den underliggande epileptiska sjukdomen.

Vilka är de faktorer som leder till förlorad följsamhet till eller avbrytande av antiepileptisk läkemedelsbehandling?

Det finns många potentiella orsaker till bristande följsamhet vid epilepsi. Biverkningar som kognitiv dysfunktion eller trötthet är ofta förknippade med användning av AED, och förekomsten av dessa händelser kan tvinga patienterna att ta mindre av sin medicinering – ibland utan att ens meddela sin läkare. Andra biverkningar kan vara viktökning eller sexuell dysfunktion – ämnen som patienterna kanske inte vill diskutera. Komplexiteten i doseringsregimen kan bidra till problemet. Ett stort antal tabletter som måste intas, olika doser vid olika tidpunkter på dagen eller hur ofta patienten måste avbryta sin dagliga rutin för att självmedicinera kan alla potentiellt minska följsamheten. Språkbarriärer kan också hindra klinikerns förmåga att effektivt förmedla vikten av följsamhet och doseringsinstruktioner till patienten. Patientens bristande kännedom om sina receptplaner och försäkringsfrågor kan också spela en roll.
Om man glömmer att ta ett läkemedel bidrar också till bristande följsamhet, och även om detta kan hända vem som helst (inklusive kliniker) kan det ha potentiellt förödande konsekvenser för patienter med epilepsi. Det finns också en chans att patienterna helt enkelt inte helt och hållet förstår behandlingens natur och vikten av att förbli följsamma; om en patient råkar ha en lång period då han eller hon är anfallsfri trots bristande följsamhet, kan den patienten invaggas i en falsk känsla av tillförsikt om att det kommer att få minimala konsekvenser om han eller hon hoppar över medicineringen.

Vilka konsekvenser är förknippade med genombrottsanfall i samband med bristande följsamhet?

Förutom risken för skador som kräver sjukhusvistelse och övervakning finns betydande effekter på ekonomiska kostnader och dödlighet. Vi använde data från Integrated Health Care Information Services i en retrospektiv analys där vi undersökte prevalensen och kostnadseffekterna av bristande följsamhet i en äldre population i åldern 65 år och äldre med epilepsi.1 Följsamheten utvärderades med hjälp av medication possession ratio (MPR), ett standardiserat och accepterat analysverktyg som uppskattar förhållandet mellan de totala dagarna som ett läkemedel tillhandahålls och dagarna mellan påfyllningarna av AED. En MPR-kvot som är större än eller lika med 0,8 används traditionellt som gränsvärde för god följsamhet, medan en kvot som är lägre än 0,8 betecknar bristande följsamhet. Resultaten av studien var mycket oroande, eftersom nästan 41 % av de studerade patienterna hade en MPR-kvot som var lägre än 0,8 – vilket innebär att praktiskt taget hälften av patientpopulationen hade dålig följsamhet. Denna bristande följsamhet var också starkt korrelerad med förekomsten av allvarliga anfall, vilket ledde till en övergripande ökning av antalet besök på läkarmottagning, akutmottagning och sjukhus. Risken för sjukhusvistelse ökade också avsevärt, vilket ledde till eskalerande kostnader på cirka 2 400 dollar per patient till följd av de ytterligare insatser som behövdes på grund av bristande följsamhet. Denna statistik kan till och med vara en underrepresentation av de problem som är förknippade med suboptimal följsamhet hos epilepsipatienter, eftersom det är tänkbart att vissa patienter, till och med vid ett stort anfall, inte sökte ytterligare vård på sjukhusen.
Riskerna som är förknippade med bristande följsamhet till AED har också grafiskt visats i den nyligen publicerade studien Research on Antiepileptic Non-adherence and Selected Outcomes in Medicaid (RANSOM).2 I denna retrospektiva undersökning av Medicaid-data studerades följsamheten till AED hos epilepsipatienter i åldern 18 år och äldre som använde MPR, och man fann ett samband mellan perioder av bristande följsamhet och en betydligt högre förekomst av besök på akutmottagningar, sjukhusinläggningar, frakturer och skador relaterade till motorfordonsolyckor jämfört med perioder av följsamhet. Dessutom uppvisade patienter som inte följde AED en tre gånger högre risk för dödlighet jämfört med patienter som följde AED.

Vad skulle du rekommendera för att minska förekomsten av genombrottsattacker?

Det är intuitivt att valet av AED i första hand skulle baseras på effekt, och många av de tillgängliga medlen är ganska jämförbara när det gäller deras effekt. Det finns dock andra faktorer som klinikern bör ta hänsyn till när han/hon väljer den optimala AED:n, t.ex. potentiella biverkningar, enkelhet och frekvens av administrering, kostnadseffektivitet och läkemedelsinteraktioner. Jag vill uppmana alla kliniker som förskriver en AED att se över de biverkningar som vanligen förknippas med AED i allmänhet, liksom de potentiella biverkningar som är specifika för varje enskild substans som övervägs. Genom att bekanta sig med läkemedelsinformationen kommer kliniker att bättre kunna gå igenom läkemedelsegenskaperna med patienten och varna för potentiella biverkningar samt behovet av att kontakta läkaren innan de självständigt avbryter medicineringen.
För att minska förekomsten av genombrottsattacker på grund av bristande följsamhet finns det strategier som kliniker kan använda för att förbättra patientens följsamhet. Bland dessa finns större insatser för att främja en bättre relation mellan läkare och patient och att ta sig tid att se till att patienterna förstår varför läkemedlen behövs, hur doseringen ser ut, eventuella läkemedelsinteraktioner och eventuella biverkningar. Att tillhandahålla instruktioner och information i skriftligt format kan också vara användbart.
Kommunikation spelar naturligtvis en stor roll. Det är viktigt att undvika de tekniska medicinska termer som vi läkare ofta är benägna att använda och i stället använda enklare lekmannatermer. Jag använder ofta ”talkback-tekniken” för att bryta ner förvirrande begrepp till enkla idéer: Jag ger patienten instruktioner och ber sedan patienten att upprepa för mig vad han eller hon förstår att behandlingen ska vara och hur doseringen ska se ut. Det allmänna konceptet här är att främja patientutbildning och betona hälsokonsekvenserna av dålig följsamhet till AED.
När det finns en oro för risken för potentiell bristande följsamhet i ett enskilt fall kan uppföljande telefonsamtal användas för att se till att patienten tar sina mediciner. Att använda pillerlådor som ett organisatoriskt verktyg kan också vara till hjälp.
Inom att ta itu med patientens följsamhet finns det en viktig och mycket kontroversiell pågående debatt om att ersätta märkesläkemedel med generiska läkemedel. Även om det kan vara tilltalande att ersätta ett märkesläkemedel med ett generiskt medel ur kostnadsbesparingssynpunkt, finns det många potentiella problem med att göra detta, främst kring ämnet bioekvivalens. Generiska medel måste vara 80-125 procent likvärdiga med märkesversionen innan de godkänns av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, och om ett märkesläkemedel ersätts med ett generiskt läkemedel innebär det att patienter som fyller på sin medicinering potentiellt kan få en annan generisk formulering varje gång. Denna variation i bioekvivalens skulle därför kunna resultera i stora skillnader i den effektiva läkemedelsnivån i patientens blodomlopp från en månad till en annan, vilket sedan skulle kunna leda till ett genombrottsanfall.
Samma känslor har uttryckts av American Academy of Neurology och Epilepsy Foundation, och nyligen genomförda studier tycks styrka denna oro3-8 (se tabellerna 2 och 3). Patienter som byts ut till generiska läkemedel utan att de själva eller deras behandlare vet om det har en stor nackdel.

Vad behövs i framtida forskning och läkemedelsutveckling för att åtgärda genombrottsattacker?

Jag anser att forskningen på detta område måste inriktas på de specifika orsakerna till genombrottsattacker. När det gäller följsamhet behövs till exempel ytterligare studier för att få en bättre förståelse för patienternas attityder och farhågor när det gäller deras AED-preparat och vilka specifika faktorer som hindrar dem från att uppnå optimal följsamhet till AED-preparaten. Studier har visat att följsamheten är bättre om doseringen är mindre frekvent, därav värdet av vissa formuleringar med förlängd frisättning för att främja bättre följsamhet.9 När det gäller läkemedelsinteraktioner behövs rigorösa studier för varje medel när det införs i läkemedelsregimen.
Med avseende på andra tillstånd i centrala nervsystemet som kan leda till genombrottsattacker finns det mycket att lära om de potentiella mekanismer genom vilka dessa störningar kan leda till anfall; genom en bättre förståelse av dessa mekanismer kommer vi att hitta sätt att förebygga utvecklingen av epilepsi. ■