Hjärnatriuretisk peptid. Diagnostic Value in Heart Failure | Revista Española de Cardiología

Studieprotokoll

Blod togs för BNP-bestämningar efter dag 3 av intagningen. Denna tidpunkt valdes med tanke på resultat som publicerats i litteraturen och som visar att BNP-värdena varierar i den akuta fasen av sjukdomen och stabiliseras runt den andra eller tredje dagen. Från och med denna tidpunkt tenderar de hemodynamiska variablerna att reglera sig och anpassa sig till behandlingen.23,32 Blodproverna togs genom perifer venpunktion efter att patienten legat ner i minst 30 minuter. Olika kliniska, analytiska och ekokardiografiska variabler som är kopplade till utvecklingen och prognosen av HF analyserades för att bekräfta deras samband med BNP-koncentrationen.

Ekokardiografisk undersökning

Ekokardiografi utfördes med ett Hewlett Packard Sonos 2.500-instrument hos 101 patienter för vilka plasma-BNP erhölls, på indikation av den behandlande kardiologen för varje patient. Vänsterkammarens ejektionsfraktion (LVEF) beräknades med Simpson-metoden (med hjälp av två- och fyrkammers apikala vyer). Ventrikulära diametrar beräknades i M-mode, med hänvisning till planet från den longitudinella parasternala 2D-vyn. Den systoliska funktionen definierades som bevarad när LVEF var mer än 55 %, och som lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt när LVEF var 45-55 %, 35-45 % respektive mindre än 35 %. HF tillskrevs systolisk dysfunktion hos patienter med LVEF mindre än 45 %.

Bestämning av BNP i blod

Efter blodprovstagning centrifugerades proverna i 30 minuter. Plasman sögs upp och förvarades i plaströr vid 70 °C till senare analys. Hos friska försökspersoner har bestämningen tidigare gjorts med olika antikoagulanter (EDTANa och EDTAK), utan att man observerat några skillnader i resultaten (variationskoefficient mindre än 1 %). Koncentrationerna av BNP i plasma mättes med en specifik radioimmunometrisk analys (Shionora Kit). Denna analys bestod av dubbla BNP-bestämningar med hjälp av två monoklonala antikroppar som känner igen den karboxyterminala sekvensen och den ringformiga strukturen hos humant BNP. För detta ändamål användes en ”sandwich”-teknik i fast fas där den första antikroppen finns på den ”kula” som förs in i varje provrör (fast fas) och den andra antikroppen är markerad med 125I. Överskott av obunden markör avlägsnas lätt i utspolningsfasen, medan fastfasen endast behåller kombinationen antikropp/antigen/markeringsantikropp.

Enligt tillverkaren var känsligheten (minsta detekterbara mängd) 2 pmol/ml med 95 % sannolikhet. Korsreaktiviteten med ANP och CNP var mindre än 0,001 % för båda. De BNP-värden som av tillverkaren definierades som normala var mindre än 18,4 pg/ml.

Statistisk analys

Kategoriska variabler uttrycks i procent och kvantitativa värden som medelvärde ± standardavvikelse. Student t-testet användes för jämförelse av medelvärden och variansanalys (ANOVA) för jämförelser av flera grupper, med Scheffe-testet (post hoc). Kategoriska variabler jämfördes med χ²-testet. En Pearsonkorrelation gjordes för kontinuerliga kvantitativa variabler. Multivariat analys utfördes med hjälp av multipel linjär regression (stegvis metod).

Analys av ROC-kurvor användes för att bekräfta BNP:s förmåga att urskilja alla patienter som togs in för hjärtsvikt, de som uppvisade systolisk dysfunktion som det grundläggande patofysiologiska fyndet. Den optimala sensitiviteten och specificiteten uppskattades genom positionen på den resulterande kurvan för det minsta avståndet till den perfekta sensitivitets- och specificitetspunkten (100 %, 100 %). Arean under kurvan angav graden av diskriminering av den analyserade variabeln, från 0,5 (icke-diskriminerande) till 1,0 (fullständigt diskriminerande).

RESULTAT

Studiepopulationens egenskaper sammanfattas i tabell 1. Tjugonio procent av patienterna hade allvarligt nedsatt systolisk funktion. Totalt 24 patienter (21 %) hade NYHA FC I, medan 90 patienter hade funktionsklass II eller III (52 % respektive 31 %). Ingen patient var FC IV. Ungefär hälften av de studerade patienterna hade tidigare varit inlagda för HF. Alla patienter som ingick i studien hade höga plasma BNP-värden i förhållande till den övre gränsen eller normalitet som definierats av tillverkaren.

I tabellerna 2 och 3 och i figurerna 1 och 2 sammanfattas resultaten av den univariata analysen, där vi utvärderade sambandet mellan BNP och de andra variablerna. Vi fann ett signifikant samband mellan orsaken till HF och BNP-koncentrationen, på så sätt att patienterna med ischemisk hjärtsjukdom hade de högsta BNP-värdena. Å andra sidan var den systoliska LV-funktionen sämre hos patienter med ischemisk sjukdom eller HF sekundärt till dilaterad kardiomyopati, jämfört med patienter med hypertoni och hjärtklaffsjukdom (LV-förkortningsfraktioner 0,20 och 0,21 jämfört med 0,27 och 0,34, respektive; P = .0001). När LVEF utvärderades för varje orsak (figur 3) uppvisade en betydligt högre andel patienter med ischemisk hjärtsjukdom och dilaterad kardiomyopati en måttlig till allvarlig depression av LVF (vänsterkammarfunktion). Höga BNP-värden var också förknippade med avancerad funktionell klass (P = .01) och manligt kön (P = .008). Plasmakreatinin korrelerade positivt med plasma BNP. Vi fann dock inget signifikant samband med de andra utvärderade kliniska variablerna. Bland de ekokardiografiska variabler som analyserades korrelerade BNP positivt med kammardiametrar och systoliskt tryck i lungartären och omvänt med förkortningsfraktionen; patienter med gravt nedsatt systolisk funktion hade de högsta BNP-värdena.

Fig. 1. Genomsnittlig BNP-koncentration för varje funktionell klass. Jämförelse av medelvärden genom ANOVA (P = 0,01). *P

Fig. 2. Genomsnittlig BNP-koncentration i förhållande till vänsterkammarens systoliska funktion. Jämförelse av medelvärden genom ANOVA (P = 0,01). *P

Fig. 4. ROC-kurva för bedömning av BNP:s förmåga att upptäcka systolisk dysfunktion som orsak till hjärtsvikt hos de studerade patienterna.

DISKUSSION

Vår studie bekräftade förekomsten av ett nära samband mellan BNP-koncentrationen och andra fynd som är intimt förknippade med utvecklingen av HF (ventrikelfunktion eller NYHA FC). Dessa resultat ger ytterligare information eftersom de omfattade en oselekterad population av patienter med HF oavsett orsak. Trots den korrelation som konstaterades mellan BNP och systolisk funktion hade inget BNP-värde ett diskriminerande värde för att skilja mellan systolisk och diastolisk dysfunktion som patofysiologiskt substrat för HF.

Ischemisk hjärtsjukdom var den vanligaste orsaken till HF i studiepopulationen, vilket har meddelats i de flesta aktuella serier.33-36 Ischemisk hjärtsjukdom förekom hos 38 % av patienterna. Det var dessa patienter som hade de högsta BNP-värdena, även om detta samband var icke-signifikant i multivariat analys. Det finns lite information om hur orsaken till HF påverkar BNP-koncentrationen. Talwar et al37 fann en högre koncentration av N-proBNP (N-terminalt fragment av prohormonet, som ökar med BNP) hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom än hos patienter med arteriell hypertoni. Tidigare erfarenheter tyder på att BNP-koncentrationen vid ischemisk hjärtsjukdom ökar proportionellt till infarktens svårighetsgrad eller storlek och att BNP skulle vara en känslig m ark er av ventrikulär remodellering.20,24-26 Detta skulle delvis kunna förklara den högre BNP-koncentrationen som sågs hos patienter med HF sekundärt till ischemisk hjärtsjukdom, eftersom de flesta av patienterna hade tidigare hjärtinfarkt. Patienter med ischemisk hjärtsjukdom hade den sämsta systoliska funktionen, vilket till största delen skulle förklara den högre BNP-koncentration som hittades.

BNP-värdena steg proportionellt till svårighetsgraden av HF bedömd med hjälp av funktionsklass. På samma sätt hade patienter med NYHA FC III den högsta BNP-koncentrationen. Detta samband var också signifikant i den multivariata modellen, som inkluderade de utvärderade kliniska variablerna. Män hade högre BNP-koncentrationer än kvinnor, en skillnad som förblev signifikant efter justering för övriga kliniska variabler (inklusive NYHA FC). När ekokardiografiska variabler infördes i den multivariata analysen försvann dock denna signifikans. Den troliga orsaken låg i skillnaderna i vänsterkammarfunktion mellan manliga och kvinnliga patienter, där männen hade en mer försämrad systolisk funktion (genomsnittlig LV-förkortningsfraktion 0,2 respektive 0,3; P = 0,0001).

Även om förmaksflimmer har förknippats med en dålig prognos för HF38, åtföljdes inte förekomsten av förmaksflimmer av en högre BNP-koncentration. Patienternas ålder hade därför inget inflytande, trots den korrelation som rapporterats mellan ålder och BNP-värden.30 I studiepopulationen hade de hemodynamiska omständigheterna hos varje patient större inflytande på plasma-BNP än åldern.

Tidigare studier har visat att BNP-koncentrationen ökar vid njursvikt,11,12 denna omständighet var den näst viktigaste efter myokardiella processer som åtföljs av höga nivåer av natriuretiska peptider. I vår studie fann vi en svag men signifikant korrelation mellan BNP och plasmakreatinin (r = 0,25), som förblev signifikant efter justering för andra kliniska variabler och bekräftade detta påstående. Trots detta är BNP av alla natriuretiska peptider förmodligen den som påverkas minst av njurfunktionen (vilket rapporterats av Omland et al29), vilket innebär att den kan ge mer exakt diagnostisk och prognostisk information. Faktum är att införandet av plasmakreatinin i de multivariata modellerna inte skymde sambandet mellan BNP och vänsterkammarfunktion.

En ekokardiografisk studie gjordes på 101 patienter. Vi fann ingen skillnad mellan de kliniska egenskaperna hos denna undergrupp och den totala patientgruppen. Av de variabler som analyserades korrelerade BNP signifikant med ventrikeldiametrar, PASP och LV-förkortningsfraktion. Dessa resultat bekräftar resultaten från andra studier där BNP korrelerade med invasivt erhållna tryck i lungartären, vänster kammare och höger förmak, i detta fall PASP med hjälp av en ekokardiografisk metod, vilket bekräftar att BNP är en icke-invasiv hemodynamisk markör.21,23-25,28 Efter att ha stratifierat patienterna i fyra grupper med olika LVEF fann vi att BNP-koncentrationen var högre med allvarligare vänsterkammardysfunktion. Den största skillnaden fanns mellan patienter med HF och bevarad LVEF och patienter med HF och allvarligt nedsatt LVEF. I den multivariata analysen som inkluderade ekokardiografiska variabler var varje variabel utom LV enddiastolisk diameter signifikant associerad med BNP-koncentrationen. Resultaten avslöjade ett nära samband mellan ventrikeldiametrar (särskilt endystolisk diameter) och BNP, n HF av alla orsaker, inte bara HF efter hjärtinfarkt som har rapporterats.25,26 När alla variabler (kliniska, analytiska och ekokardiografiska variabler) infördes i modellen, inklusive LV-förkortningsfraktion i stället för ventrikeldiametrar, var den enda som förblev signifikant förkortningsfraktionen. Trots förekomsten av många variabler som kan förväxlas (t.ex. plasmakreatinin) var BNP-koncentrationen oberoende associerad med vänsterkammarfunktion, vilket bekräftar det nära sambandet mellan dem. Andra studier har visat att BNP är den viktigaste oberoende prediktoren för vänsterkammardysfunktion.17-20

BNP-koncentrationen i studiepopulationen var klart högre än det värde som tillverkaren anger som normalt. Det var slående att patienterna med bevarad eller lätt nedsatt systolisk funktion också hade klart förhöjda BNP-värden (197 ± 342 och 199 ± 227 pg/ml). Dessa resultat ger nya bevis för den roll som BNP kan spela i den ibland komplicerade diagnosen av diastolisk hjärtsvikt, där BNP-värdena är klart förhöjda.13,39

Trots den korrelation som hittades mellan LVF och BNP och den stora skillnaden i BNP-koncentrationen mellan patienter med systolisk kontra diastolisk svikt fann vi att inget värde erbjöd en adekvat sensitivitet och specificitet när vi analyserade BNP:s effektivitet när det gäller att särskilja HF på grund av systolisk dysfunktion. Förklaringen var att med BNP-värden mellan 100 och 300 pg/ml hade patienterna en mycket varierande systolisk funktion, från bevarad till allvarligt nedsatt. Förekomsten av förvirringsfaktorer (främst njurfunktion) skymde inte sambandet mellan BNP och vänsterkammarfunktion, men de begränsade BNP:s diskriminerande förmåga att särskilja systolisk dysfunktion i den totala patientgruppen. I andra studier har man funnit ett brett spektrum av LVEF-värden för intermediära BNP-koncentrationer.20,29 I studien av McClure et al.40 kunde BNP inte skilja mellan patienter som efter hjärtinfarkt uppvisade mild och måttlig vänsterkammardysfunktion och de med bevarad systolisk funktion. Eftersom BNP inte bara ökar vid systolisk utan även vid diastolisk svikt, skulle olika grader av diastolisk dysfunktion för en liknande systolisk funktion ge en varierande BNP-koncentration, vilket begränsar BNP:s förmåga att identifiera systolisk svikt hos patienter med HF. Även om BNP-värden över 350 pg/ml identifierar systolisk dysfunktion med en specificitet på över 90 %, måste man därför dra slutsatsen att den tillgängliga informationen inte stöder användningen av BNP för att skilja mellan HF på grund av diastolisk svikt och HF på grund av systolisk svikt.

Detta samband mellan BNP, HF och andra kliniska och ekokardiografiska variabler som är förknippade med HF är en trolig konsekvens av BNP:s syntesplats och de mekanismer som är inblandade i dess frisättning. Även om förmaket deltar i BNP-sekretionen är dess bidrag således litet eftersom BNP i grunden frisätts av ventriklarna i proportion till graden av vänsterkammardysfunktion.21 Sumida et al24 fann att BNP-sekretionen ökade i både de infarkta och icke-infarktade områdena hos patienter med tidigare hjärtinfarkt. För dessa författare stimulerar den ökade parietala spänningen eller sträckkrafterna som uppträder runt nekrosen eller i hela ventrikeln till följd av dilatation och remodellering BNP-sekretionen i vänster kammare. Hame et al41 fann att uttrycket av BNP mRNA var maximalt i den region som gränsar till infarktområdet och den omgivande vävnaden. Nagaya et al25,26 fann att persistensen av höga BNP-värden efter den akuta fasen av infarkten förutspådde utvecklingen mot progressiv ventrikelremodellering, och spekulerade i att ihållande parietal spänning leder till expansion av infarktområdet, med efterföljande ventrikeldilatation, och skulle utlösa en ökning av BNP-värdena. I vår studie var BNP starkt associerat med vänsterkammardiameter, särskilt enddiastolisk diameter, vilket tyder på att den ökade parietala spänningen sekundärt till dilatation ökade BNP-frisättningen.

Dessa resultat visar att BNP kan fungera som en icke-invasiv biokemisk markör för myokardskador. Detta, tillsammans med det lilla inflytandet av njurfunktionen på plasmakoncentrationen av BNP (i vår studie hade njurfunktionen mindre effekt än vänsterkammarfunktionen), bidrog troligen till det direkta sambandet mellan BNP och andra variabler relaterade till HF.

Begränsningar i studien

I den här studien genomgick inte alla patienter en ekokardiografisk undersökning. Det är osannolikt att detta påverkade resultaten eftersom de kliniska egenskaperna hos denna undergrupp inte skilde sig från dem hos den totala patientgruppen.

Tidigare studier har rapporterat att administrering av ACE-hämmare42 , digitalis43 eller betablockerare44 kan modifiera plasma BNP-värdena, vilket tyder på att BNP:s potential som markör för vänsterkammardysfunktion eller större dödlighet är begränsad hos patienter som behandlas med dessa medel. Behandlingar bedömdes inte i denna studie. Det verkar inte rimligt att inkluderandet av behandlingar skulle ha begränsat det diagnostiska värdet av BNP i multivariat analys, med tanke på tidigare resultat som visar att sambandet mellan BNP och LVEF inte ändrades genom att inkludera behandling i de multivariata modellerna.22,27

Ingen av patienterna som ingick i studien var NYHA FC IV. Detta berodde inte på avsiktlig uteslutning av de svårast sjuka patienterna, utan var omständligt på grund av den konsekutiva inkluderingen av patienter.

Slutsatser och kliniska implikationer

Med tanke på de data som erhållits från vår studie drar vi slutsatsen att: a) BNP ökade i proportion till vänsterkammarens dysfunktion och hjärtsviktens svårighetsgrad, och b) BNP kan inte användas för differentialdiagnostik av typen av HF (systolisk kontra diastolisk dysfunktion).

Det starka oberoende sambandet mellan plasma-BNP och LVEF, det lägre inflytandet av förvirringsfaktorer, stabiliteten in vitro och den enkla analysen (som har ökat med nya kvantifieringstekniker som gör att billiga resultat finns tillgängliga på mindre än 15 minuter)45 tyder på att plasma-BNP skulle kunna bli ett rutintest. BNP-bestämningar skulle komplettera den information som ges av andra variabler som används vid diagnosen av HF, så det skulle kunna ingå som en viktig faktor i det kliniska och terapeutiska beslutsfattandet.

SE REDAKTIONEN:
Natriuretiska peptider vid hjärtsvikt: Improving Diagnosis and Management of the Syndrome
Óscar Alejandro Salomone
Clínica de Insuficiencia Cardíaca y Trasplantes. Servicio de Cardiología del Hospital Privaado. Centro Médico de Córdoba (affilierad till Universidad Católica de Córdoba).

FÖRKORTNINGAR

IHF: hjärtsvikt

ANP: atrial natriuretic peptide

BNP: brain natriuretic peptide

NYHA FC: funktionell klass enligt New York Heart Association

LVEF: vänster kammares ejektionsfraktion PASP: systoliskt tryck i lungartären

Se redaktionell artikel på sidorna 4-6