Immunreglering och antitumoreffekt av TIM-1
Abstract
T-celler spelar en viktig roll i antitumörimmuniteten, och T-cells immunglobulindomän och mucindomänprotein-1 (TIM-1) på dess yta har som en kostimulerande molekyl en stark reglerande effekt på T-celler. TIM-1 kan reglera och förstärka typ 1 immunsvaret hos tumörföreningen. Därför kan TIM-1 kostimulerande vägar vara ett lovande terapeutiskt mål i framtida tumörimmunoterapi. I denna översikt beskrivs TIM-1:s immunreglering och antitumoreffekt.
1. Introduktion
Immunsuppression är en viktig faktor för tumörers immunförsvar. Generellt sett har immunförsvaret hos tumörpatienter ofta överdrivna hämmande funktioner, som induceras av regulatoriska T-celler (Tregs), myeloidderiverade suppressorceller (MDSCs) eller utsöndring av immunsuppressiva cytokiner, såsom tumörtillväxtfaktor-β (TGF-β) och interleukin-10 (IL-10). Dessa förhållanden utgör en extremt gynnsam mikromiljö för tumörutveckling . Därför är det viktigt att hitta nya mål för att vända den immunosupprimerande mikromiljön.
Identifieringen av nya klasser av kostimulerande molekyler ger nya spännande möjligheter att framkalla och förstärka ett effektivt endogent immunsvar mot cancer. TIM-1, en nyckelmedlem och kostimulerande molekyl i T-cells immunoglobulinmucin (TIM)-familjen, uttrycks på ytan av T-celler. Den kan främja aktivering och proliferation av T-celler och utsöndring av cytokiner, som spelar kritiska roller i tumörimmunitet . Våra preliminära studier har visat att TIM-1 kan vara en ny kandidat för en tumörterapeutisk kostimulerande molekyl, eftersom den direkt kan förbättra funktionerna hos CD8+ T-celler och/eller NK-celler samt förändra tumörens mikromiljö för ett effektivare immunsvar mot tumörer (data visas inte). Denna översikt försöker beskriva hur TIM-1 reglerar immunfunktionen och deltar i immunsvar mot tumörer och illustrerar immunregleringens mekanism.
2. Struktur och grundläggande funktion hos TIM-1
I människan finns det tre medlemmar (TIM-1, TIM-3 och TIM-4) som är lokaliserade i den mänskliga kromosom 5q33.2-regionen. Hos musen består TIM-familjen av åtta medlemmar (TIMs 1-8) belägna i kromosom 11B1.1-regionen. Generna i TIM-familjen hos människa och mus är mycket homologa. Liksom andra TIM-medlemmar liknar TIM-1 i sin struktur typ 1-membranprotein, som består av en N-terminal Cys-rik immunoglobulinvariabel- (IgV-) liknande domän, en mucinliknande domän, en transmembrandomän och en intracellulär svans . TIM-1:s intracellulära svans innehåller tyrosinfosforyleringsmotiv som är involverade i transmembransignalen .
Uttrycket av humant TIM-1 upptäcktes först i skadade njurar och fick namnet human kidney injury molecule-1 (KIM-1) . Tidigare studier har visat att in vivo TIM-1 genmutationer hos människa och mus är associerade med vissa allergiska sjukdomar . Onormalt uttryck av TIM-1 är relaterat till vissa autoimmuna sjukdomar . På senare år har studier visat att TIM-1 huvudsakligen uttrycks på ytan av CD4+ T-celler, CD8+ T-celler, NK-celler, makrofager, DC, B-celler och mastceller . Dessutom har man också funnit att TIM-1 uttrycks i lymfoida vävnader och bekräftat att TIM-1 kan främja produktionen av cytokiner och förbättra det antigeninducerade immunsvaret hos T-celler . Därför kan TIM-1 vara en potentiell kostimulerande molekyl för att förstärka immunsvaret mot tumörer.
3. Immunreglering av TIM-1
TIM-1 är en mycket effektiv kostimulerande molekyl som kan förstärka bildandet av CD3-TCR med agonistisk anti-TIM-1-antikropp som är involverad i aktiveringen av T-celler . De viktigaste liganderna för TIM-1 är TIM-4 och fosfatidylserin (PS) . TIM-4 uttrycks på ytan av antigenpresenterande celler (APC) såsom makrofager och dendritiska celler och fungerar som en endogen ligand för TIM-1 . TIM-4 kan främja T-cellsaktivering, proliferation och cytokinproduktion genom att binda till TIM-1, som förmedlar den positiva regleringen av T-celler och utlöser immunsvaret med kostimulerande effekt . PS är en annan viktig ligand för TIM-1 och kan aktivera NKT-celler genom att binda till TIM-1 på ytan av NKT-celler . Dessutom är P-selectin och S-selectin också potentiella ligander för TIM-1 och kan spela en roll vid inflammation och autoimmuna sjukdomar. Denna signalväg är nära relaterad till migrationen av Th1- och Th17-celler i blodkärl .
Den biologiska funktionen av TIM-1 är huvudsakligen beroende av lymfocyter. TIM-1 i CD4+ T-celler kan uppreglera aktiveringssignalen för T-celler genom att interagera med T-cellreceptorn (TCR), vilket främjar den synergistiska effekten av TIM-1 . Vid immunreglering är den positiva och negativa regleringen av TIM-1 väsentlig för upprätthållandet av immunhomeostasen. Immunregleringen av TIM-1 beror huvudsakligen på dess ligander . Det har rapporterats att agonistiska TIM-1 mAbs (klon 3B3 och klon 1H8.2) ökar T-cellsmedierade immunsvar, medan en antagonistisk antikropp hämmar immunsvar genom regulatoriska B-celler . Agonistiska monoklonala TIM-1-antikroppar kan främja spridningen av CD8+ T-celler in vitro och förbättra deras biologiska funktion . De olika effekterna av agonistiska och antagonistiska TIM-1 mAbs in vivo kan bero på att olika TIM-1 mAbs ger kvalitativt och kvantitativt olika signaler till T-celler och B-celler. TIM-1-signalering på B-celler är viktig för att upprätthålla immunförsvarets normala homeostas och förhindra systemisk autoimmunitet . I CD4+ T-celler kan TIM-1-molekyler som är bundna till agonistiska TIM-1 mAbs eller andra agonistiska ligander producera en stark kostimuleringssignal för att aktivera T-celler, främja differentiering och proliferation av T-celler in vivo, aktivera produktionen av cytokiner och förstärka det antigeninducerade immunsvaret hos T-celler . Tidigare studier har visat att inhibering av TIM-1-signalen hos CD4+ T-celler kan minska nivån av vita blodkroppar och produktionen av inflammatoriska mediatorer, vilket kan minska de vävnadsskador som orsakas av överdrivna inflammatoriska reaktioner .
Den negativa regleringen av TIM-1:s immunfunktion i B-cellerna spelar en viktig roll för att förhindra avstötning av immunsystemet . Hämning av TIM-1-Fc-signalering hämmar differentiering och funktion av CD4+ T-celler och minskar ytterligare kroniska avstötningsreaktioner . Zhang et al. har funnit att undertryckandet av TIM-1-signalen i CD4+ T-celler kan hämma makrofagernas aktivitet och minska skadan på transplanterad lever i en musmodell . TIM-1 är också en nyckelmolekyl i regleringen av immunavstötning av allogen transplantation , och funktionell brist på TIM-1 är också en av mekanismerna för autoimmuna sjukdomar . Uttrycken av TIM-3 och TIM-1 på ytan av mastceller i musen främjar utsöndringen av IL-13, IL-6 och IL-4, vilket tyder på att mastceller också reglerar immunfunktionen genom TIM-medlemmar . Studien visade också att inhibering av TIM-1-signalen kan minska infiltrationen av T-celler i allergiska hudvävnader och vävnader med autoimmuna sjukdomar , och brist på TIM-1 minskar förekomsten av allergisk astma i en musmodell . Därför kan TIM-1 också vara relaterad till den molekylära mekanismen för allergiska sjukdomar.
4. TIM-1 för cancerimmunitet
Typ 1 immunsvar, medierat av Th1-celler, cytotoxiska T-lymfocyter (CTL), NK-celler, NKT-celler och gamma-delta-T-celler, anses vara en kritisk komponent i cellmedierad immunitet mot tumörer. CD8+ T-celler är viktiga undergrupper av T-celler i det specifika immunsvaret. De är de sista effektorcellerna som dödar tumören och hämmar tumörutvecklingen in vivo, och de används i stor utsträckning vid adoptiv immunterapi mot tumörer. Hos människor kan närvaron av Th1-celler och CTLs i tumören vara en gynnsam prognostisk indikator. Många tumörinfiltrerande Th1- och CD8+ T-celler är dock icke-responsiva på grund av lokala och systemiska mekanismer för immunsuppression hos cancerpatienter och tumörbärande möss, och spelar till och med en skyddande roll för tumören . Bristen på kostimulering av typ 1-lymfocyter är den viktigaste mekanismen bakom tumörinducerad immuntolerans . Agonistiska antikroppar mot kostimulerande receptorer som 4-1BB och CD40 har därför visat lovande antitumoreffekter i olika prekliniska tumörmodeller, som utvärderas i kliniska prövningar. Costimuleringssignalen spelar en viktig roll för CD8+ T-celler . I modellen för akut njurskada inducerad av cisplatin kan blockering av TIM-1-signalen avsevärt minska antalet CD8+ T-celler och hämma utsöndringen av IFN-γ, vilket tyder på att TIM-1-kostimuleringssignalen kan förstärka effekten av CD8+ T-celler .
Inom TIM-familjen har det hittills bekräftats att TIM-3 är relaterat till tumör och konstaterats att uttrycket av TIM-3 har ett viktigt inflytande på tumörmikromiljön . Vi har dock fortfarande många okända frågor om effekterna av tumörimmunitet av TIM-1. Det finns bara några få artiklar som kan hittas, som handlar om antitumoreffekt av TIM-1 , men det har fastställts att TIM-1 kan främja proliferation och differentiering av T-celler genom att binda till olika agonistiska ligander . En studie har visat att TIM-1 tyrosinfosforylering kan rekrytera PI3K-adaptorerna p85, vilket stimulerar aktivering och funktion av T-celler . I tumörens mikromiljö deltar effektorcellerna, t.ex. CD8+ T-celler, direkt i immunsvaret och kan förbättra antigenigenkännedom, proliferation och differentiering av andra effektorceller.
Ligering av transmembranproteinet TIM-1 kan costimulera aktivering av T-celler genom PI3K-signalvägen. Agonistiska antikroppar mot TIM-1 kan också inducera T-cellsaktivering utan ytterligare stimuli; PI3K är en viktig faktor för att förmedla TIM-1-signalering . Det är känt att PI3K/Akt/mTOR-signalvägen spelar en avgörande roll i regleringen av celltillväxt, proliferation och metabolism. Immuncellerna och tumörcellerna konkurrerar om energi. Aktiveringen av vissa signalmolekyler som är nära relaterade till energimetabolismen reglerar T-cellernas aktivering, differentiering och funktion och förbättrar ytterligare T-cellernas antigenigenkännedom, proliferation och differentiering. Hittills har PI3K/Akt/mTOR-signalvägen varit ett mål för tumörbehandling.
Transkriptionsfaktorn T-bet/Eomes är involverad i regleringen av CD8+ T-cellernas funktion och inducerar differentieringen av CD8+ T-celler till effektor- och centrala minnes-T-celler . Uttrycksnivån för TIM-1 och T-bet/Eomes har viktiga effekter på regleringen av T-cellernas biologiska funktion, och uttrycket av T-bet är nära relaterat till prognosen för tumörpatienter . Vi har analyserat 152 fall av magsäckscancerpatienter och funnit att uttrycket av T-bet är nära relaterat till tumörpatienternas överlevnad. Antalet T-bet-positiva T-celler i tumörvävnad har en betydande effekt på patienternas prognos . T-bet/Eomes, som stimulerar aktivering och differentiering av CD8+ T-celler, är signifikant uppreglerad i tumören den tredje dagen efter radiofrekvensablation (RFA), och uttrycksnivån av TIM-1 i infiltrerande CD8+ T-celler är signifikant uppreglerad. I tumormodellmöss med dubbel knockout av T-bet/Eomes har man funnit att uttrycket av TIM-1 är mycket lågt i infiltrerande CD8+ T-celler som stimuleras av tumörantigen, och i vildtypmöss är det signifikant uppreglerat (data visas inte). För närvarande anses TIM-1 förbättra utsöndringen av vissa cytokiner som IL-4 och IFN-γ . Immunsvar av typ 1 av TIM-1-medierad T-cellsaktivering är förknippat med tumörimmunitet genom transkriptionsfaktorn T-bet/Eomes och PI3K-signalvägen (figur 1).
5. Utsikt
Vi spekulerar i att TIM-1, en ny kostimulerande kandidatmolekyl för tumörbehandling, inte bara direkt förstärker antitumoreffekten av CD8+ T-celler och NK-celler utan också förändrar tumörens mikromiljö för att inducera ett effektivare antitumorimmunrespons. Som målmolekyl kan den ha goda möjligheter att användas inom klinisk cancerforskning. Dessutom kan agonistiska monoklonala antiTIM-1-antikroppar eller andra ligander förbättra T-cellernas funktion, öka antalet CD8+ T-celler och NK-celler, minska MDSC i tumörvävnader och hämma tumörtillväxten (data inte visad). Det är viktigt att definiera verkningsmekanismen och fastställa om CD8+ T-celler och NK-celler förmedlar antitumoreffekten av agonistiska TIM-1 mAbs in vivo. Dessa kan ge en teoretisk grund för att konstruera en ny tumörterapimodell för TIM-1-signalinterferens.
Kompletterande intressen
Det finns inga potentiella konkurrerande intressen att avslöja.
Acknowledgments
Detta arbete stöddes av bidrag från National Key Technology R&D Program (nr. 2015BAI12B12) och National Natural Science Foundation of China (nr. 81171653, 31428005, 31570877 och 31570908).