Label: ANTIZOL- fomepizol injektion
Ansvarsmekanism: Antizol® (fomepizol) är en kompetitiv hämmare av alkoholdehydrogenas. Alkoholdehydrogenas katalyserar oxidationen av etanol till acetaldehyd. Alkoholdehydrogenas katalyserar också de första stegen i metabolismen av etylenglykol och metanol till deras giftiga metaboliter.
Etylenglykol, huvudkomponenten i de flesta frostskyddsmedel och kylvätskor, metaboliseras till glykoaldehyd, som genomgår efterföljande sekventiella oxidationer för att ge glykolat, glyoxylat och oxalat. Glykolat och oxalat är de metaboliska biprodukter som främst är ansvariga för den metaboliska acidos och de njurskador som ses vid etylenglykolförgiftning. Den dödliga dosen av etylenglykol hos människor är cirka 1,4 ml/kg.
Metanol, huvudbeståndsdelen i vindrutetorkarvätska, metaboliseras långsamt via alkoholdehydrogenas till formaldehyd med efterföljande oxidation via formaldehyddehydrogenas för att ge myrsyra. Myrsyra är främst ansvarig för den metaboliska acidos och de synstörningar (t.ex. minskad synskärpa och potentiell blindhet) som förknippas med metanolförgiftning. En dödlig dos av metanol hos människor är ungefär 1-2 ml/kg.
Fomepizol har in vitro visat sig blockera alkoholdehydrogenasenzymaktivitet i hund-, apa- och människolever. Koncentrationen av fomepizol vid vilken alkoholdehydrogenas hämmas med 50 % in vitro är cirka 0,1 μmol/L.
I en studie av hundar som fått en dödlig dos av etylenglykol fick tre djur vardera fomepizol, etanol eller lämnades obehandlade (kontrollgrupp). De tre djuren i den obehandlade gruppen blev successivt obtenta, moribundna och dog. Vid obduktionen hade alla tre hundarna allvarliga tubulära njurskador. Fomepizol eller etanol, som gavs 3 timmar efter intag av etylenglykol, dämpade den metabola acidosen och förhindrade den renala tubulära skadan i samband med etylenglykolintoxikation.
Flera studier har visat att Antizol®-plasmakoncentrationer på cirka 10μmol/L (0,82 mg/L) hos apor är tillräckliga för att hämma metanolmetabolismen till format, som också medieras av alkoholdehydrogenas. Baserat på dessa resultat har koncentrationer av Antizol® hos människor i intervallet 100 till 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) riktats in för att säkerställa adekvata plasmakoncentrationer för effektiv hämning av alkoholdehydrogenas.
I friska frivilliga har orala doser av Antizol® (10-20 mg/kg) signifikant reducerat elimineringshastigheten av måttliga doser etanol, som också metaboliseras genom verkan av alkoholdehydrogenas (se VIKTIGT, läkemedelsinteraktioner).
Farmakokinetik: Plasmahalveringstiden för Antizol® varierar med dosen, även hos patienter med normal njurfunktion, och har inte beräknats.
Distribution: Efter intravenös infusion distribueras Antizol® snabbt till kroppens totala vatten. Distributionsvolymen är mellan 0,6 L/kg och 1,02 L/kg.
Metabolism: Hos friska frivilliga utsöndrades endast 1-3,5 % av den administrerade dosen Antizol® (7-20 mg/kg oralt och intravenöst) i oförändrad form i urinen, vilket tyder på att metabolismen är den huvudsakliga elimineringsvägen. Hos människor är den primära metaboliten av Antizol® 4-carboxypyrazol (cirka 80-85 % av den administrerade dosen), som utsöndras i urinen. Andra metaboliter av Antizol® som observeras i urinen är 4-hydroximetylpyrazol och N-glukuronidkonjugaten av 4-carboxypyrazol och 4-hydroximetylpyrazol.
Utsöndring: Eliminering av Antizol® karakteriseras bäst av Michaelis-Menten-kinetik efter akuta doser, med mättad eliminering som sker vid terapeutiska blodkoncentrationer.
Med multipla doser inducerar Antizol® snabbt sin egen metabolism via cytokrom P450-oxidas-systemet med blandad funktion, vilket ger en signifikant ökning av elimineringshastigheten efter cirka 30-40 timmar. Efter enzyminduktion följer elimineringen första ordningens kinetik.
Särskilda populationer:
Geriatrisk: Antizol® (fomepizol) injektion har inte studerats tillräckligt för att avgöra om farmakokinetiken skiljer sig åt för en geriatrisk population.
Pediatrisk: Antizol® har inte studerats tillräckligt för att avgöra om farmakokinetiken skiljer sig åt för en pediatrisk population.
Genus: Antizol® har inte studerats tillräckligt för att avgöra om farmakokinetiken skiljer sig åt för en pediatrisk population: Antizol® har inte studerats tillräckligt för att avgöra om farmakokinetiken skiljer sig åt mellan könen.
Renalinsufficiens: Metaboliterna av Antizol® utsöndras renalt. Definitiva farmakokinetiska studier har inte gjorts för att bedöma farmakokinetiken hos patienter med nedsatt njurfunktion.
Hepatisk insufficiens: Antizol® metaboliseras via levern, men inga definitiva farmakokinetiska studier har gjorts hos personer med leversjukdom.
Kliniska studier: Effekten av Antizol® vid behandling av etylenglykol- och metanolförgiftning studerades i två prospektiva, amerikanska kliniska prövningar utan samtidiga kontrollgrupper. Fjorton av 16 patienter i etylenglykolstudien och 7 av 11 patienter i metanolstudien genomgick hemodialys på grund av allvarlig förgiftning (se DOSERING OCH ADMINISTRATION). Alla patienter fick Antizol® kort efter intagningen.
Resultaten från dessa två studier ger bevis för att Antizol® blockerar etylenglykol- och metanolmetabolismen som medieras av alkoholdehydrogenas i klinisk miljö. I båda studierna ökade inte plasmakoncentrationerna av toxiska metaboliter av etylenglykol och metanol i de inledande faserna av behandlingen. Förhållandet till Antizol®-behandlingen förvirrades dock av hemodialys och betydande etanolkoncentrationer i blodet hos många av patienterna. Under perioden/perioderna efter dialysen, när etanolkoncentrationerna var obetydliga och koncentrationerna av etylenglykol eller metanol var > 20 mg/dl, blockerade ändå enbart administreringen av Antizol® all ökning av glykolat- respektive formatkoncentrationerna.
I en separat fransk prövning presenterade sig 5 patienter med etylenglykolkoncentrationer som varierade från 46,5 till 345 mg/dl, obetydliga etanolkoncentrationer i blodet och normal njurfunktion. Dessa patienter behandlades med enbart fomepizol utan hemodialys och ingen av dem utvecklade tecken på njurskada.