Lecanemab

Resultat

En multicenter fas 1-studie testade säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik av en och flera intravenösa doser av BAN2401 i 80 personer med mild till måttlig Alzheimers sjukdom. Förändringar i Aβ-nivåerna mättes också. BAN2401 tolererades väl i alla testade doser, upp till 10 mg/kg varannan vecka i fyra månader, och amyloidrelaterade avbildningsavvikelser (ARIA-E, ARIA-H) uppträdde i samma utsträckning hos både placebo och BAN2401. Antikroppen kom in i CSF och visade dosberoende exponering, dock med en kort halveringstid för serumeliminering på sju dagar och ingen tydlig effekt på biomarkörer i CSF. Resultaten publicerades formellt (Logovinsky et al., 2016).

Därefter testades fem olika intravenösa doser av BAN2401 i en Bayesiansk adaptiv design i en amerikansk fas 2-studie på 18 månader. Tilldelningen av efterföljande inskrivna till olika grupper justerades som svar på frekventa interimsanalyser, den första gjordes i slutet av 2015 efter att de första 196 patienterna hade deltagit i studien, och igen varje gång ytterligare 50 personer hade skrivit in sig (för en detaljerad beskrivning av denna innovativa studiedesign se Satlin et al., 2016). I denna studie rekryterades 856 personer som antingen hade AD i tidigt stadium enligt de föreslagna NIA-AA-diagnoskriterierna eller mild kognitiv nedsättning på grund av AD, eller som uppfyllde NIA-AA-kriterierna för trolig AD och vars diagnos bekräftades av en positiv amyloid-PET-scanning. Som primära utfall mätte studien 12-månaders förändring från baslinjen i det nya ADCOMS-kompositvärdet av kognitiva tester (Wang et al., 2016) och säkerhet.

År 2017 meddelade sponsorerna att BAN2401 inte hade visat någon kognitiv fördel vid denna 12-månaderstidpunkt. Futilitetsvillkoren hade dock inte heller uppfyllts vid de 17 interimsanalyser som genomförts fram till dess. Därför fortsatte studien till full rekrytering av 856 deltagare och ut till full behandlingsperiod på 18 månader (Dec 2017 news). I februari 2018 ändrades försöksprotokollet för att erbjuda upp till fem års ytterligare behandling i en öppen förlängningsfas, där förändringen på ADCOMS kommer att mätas vid varje besök. Resultaten av den blindade 18-månaders behandlingsfasen förväntades i slutet av 2018.

Sponsorerna tillkännagav top line-resultat av den blindade 18-månaders behandlingsfasen i juli 2018 (se nyheter). Den högsta antikroppsdosen på 10 mg/kg två gånger i månaden bromsade progressionen på ADCOMS och minskade amyloidansamlingen i hjärnan, enligt ett pressmeddelande från BioArctic.

Fullständiga resultat av denna fas 2b-studie presenterades vid AAIC (nyheter juli 2018). Antikroppen minskade amyloid i hjärnan med upp till 93 procent i gruppen med den högsta dosen. Denna dos bromsade den kognitiva försämringen med 47 procent på ADAS-Cog och med 30 procent på ADCOMS. Den näst lägsta dosen, 10 mg/kg per månad, visade en trend mot långsammare kognitiv nedgång som inte var statistiskt signifikant. I en analys av CSF från en undergrupp av patienter orsakade behandlingen en dosberoende ökning av CSF Aβ42. Vid MRT-undersökningar upptäcktes ARIA hos knappt 10 procent av deltagarna totalt sett och hos färre än 15 procent av dem med ApoE4 i gruppen med den högsta dosen. De flesta ARIA-förekomster var asymtomatiska.

Resultaten komplicerades av en ojämn fördelning av ApoE4-bärare mellan placebo- och behandlingsgrupperna, vilket orsakades av en EMA-förfrågan under studien. En subgruppsanalys, som presenterades vid konferensen Clinical Trials on Alzheimer Disease, föreslog att behandlingsfördelen inte berodde på denna obalans (Nov 2018 news).

En öppen förlängning av denna studie återrekryterar sina deltagare för att leverera den högsta antikroppsdosen i upp till totalt två år. Som rapporterades vid AD/PD 2019 i Lissabon, Portugal, planerar Eisai/Biogen att behandla upp till 250 personer i denna förlängning, som kommer att pågå till augusti 2021 (nyhet maj 2019). Baslinjedata från 35 deltagare tydde på att amyloidbelastningen i hjärnan hade förblivit stabil under en tvåårig paus i antikroppsdosen, men att kognitionen försämrades när BAN2401 avbröts (Dec 2019 news). Ettåriga hjärnavbildningsdata från 76 deltagare, som presenterades vid CTAD-konferensen 2020, visade att personer som tidigare behandlats med placebo hade stora minskningar av amyloid i hjärnan sedan de gick in i OLE, medan de som tidigare behandlats med antikropp bibehöll en låg amyloidnivå i hjärnan. ARIA-E-incidensen var jämförbar med kärnstudien. De flesta ARIA-E var asymtomatiska och försvann inom fyra till tolv veckor. Att fortsätta dosera personer med mild till måttlig ARIA-E verkade inte innebära några ytterligare säkerhetsproblem (Nov 2020 news).

I mars 2019 inledde Eisai en fas 3-studie kallad Clarity AD, som ska genomföras på 250 platser runt om i världen. Syftet är att rekrytera 1 566 personer med tidig symtomatisk AD, som kommer att få 10 mg/kg läkemedel eller placebo varannan vecka i 18 månader, följt av en tvåårig öppen förlängning. Det primära utfallet i kärnstudien är förändring av CDR-sb vid 18 månader, med sekundära utfall av amyloid i hjärnan, ADCOMS och ADAS-Cog14-subskalan. I förlängningsfasen kommer de primära resultaten att vara förändring i CDR-sb samt säkerhet. Förändring av CSF-biomarkörerna neurogranin, neurofilament light chain, Aβ(1-42), total tau och phospho-tau från baslinjen fram till 45 månader angavs ursprungligen som ett primärt utfall i prövningsregistreringen, men detta togs bort i juli 2019. Plasma- och CSF-biomarkörer samt amyloid- och tau-PET kommer att bedömas i valfria longitudinella delstudier. I oktober 2020 hade studien randomiserat 1 222 deltagare, med demografiska och kognitiva värden som liknade fas 2-studien (Nov 2020 news). Studien ska pågå till 2024.

I februari 2020 meddelade Alzheimer’s Therapeutic Research Institute att Alzheimer’s Clinical Trial Consortium (ACTC) skulle genomföra en stor BAN2401-studie som samfinansieras av NIH och Eisai (pressmeddelande). Denna fas 3-studie, som kallas AHEAD 3-45, inleddes i juli 2020. Det är en fyraårig studie som omfattar två delstudier i sammanlagt 1 400 personer som är kognitivt normala men har förhöjda amyloidvärden i hjärnan. A3 kommer att rekrytera 400 personer med amyloid under tröskelvärdet för positivitet i hela hjärnan; de kommer att få 5 mg/kg titrerande till 10 mg/kg BAN2401 eller placebo var fjärde vecka i 216 veckor, och deras primära utfall kommer att vara förändring av PET-värdet för amyloid i hjärnan vid den tidpunkten. A45 kommer att rekrytera 1 000 deltagare som har en positiv amyloid-PET-skanning. De kommer att få BAN2401 titrerat till 10 mg/kg varannan vecka i 96 veckor, följt av 10 mg/kg var fjärde vecka till och med vecka 216. Deras primära resultat är förändring från baslinjen av deras Preclinical Alzheimer Cognitive Composite 5 (PACC5) Score, även vid vecka 216. Sekundära utfall för A45 inkluderar förändring av PET-värdet för amyloid i hjärnan och kognitiv funktion. Båda studierna kommer att mäta förändring i tau PET som ett sekundärt utfall.

För alla kliniska prövningar av BAN2401, se clinicaltrials.gov.