Massiv hepatatomegali sekundärt till amyloidos med normala leverkemikalier

Abstract

Amyloid light chain (AL) amyloidos är en sjukdom med felveckade, fibrösa proteiner, antingen kappa- eller lambda-subtypen, som kan deponeras i ett eller flera organ, orsakad av en proliferation av plasmaceller. Levern är sällan det huvudsakliga organsystemet som drabbas och sällan det enda organet som drabbas av amyloidavlagring. Vid leverpåverkan är de vanligaste fynden hepatomegali och förhöjt alkaliskt fosfatas i serum. Vi rapporterar ett fall av en 50-årig man som kom till vår gastroenterologiska klinik med uttalad hepatomegali sekundärt till hepatisk amyloidos, tillsammans med benmärgsinblandning och nefrotiskt syndrom. Biopsier i samband med färgning med Kongoröd visade att 95 % av leverstrukturen var ersatt och 80 % av benmärgen var ersatt med amyloiddepositioner. Trots dessa fynd var leverkemi, njurfunktion och blodstatus normala. Vårt fall är inte bara ett sällsynt fall av primär hepatisk amyloidos utan också en atypisk presentation av denna sjukdom. Även om AL-amyloidos är sällsynt bör AL-amyloidos ingå i differentialdiagnosen hos alla patienter som uppvisar oförklarlig hepatomegali, proteinuri av nefrotisk art, hjärtsvikt med bibehållen ejektionsfraktion, trötthet, viktnedgång eller en historia av monoklonal gammopati av obestämd betydelse.

© 2020 Författaren/författarna. Publicerad av S. Karger AG, Basel

Introduktion

Amyloidos omfattar en sällsynt grupp sjukdomar som beror på extracellulär avlagring av amyloidproteiner i ett eller flera organ. Amyloidavlagringar består av aggregat av olösliga, fibrillbildande proteiner . Progressiv ansamling av amyloid kan störa vävnadsarkitekturen och leda till organdysfunktion och i allvarliga fall livshotande organsvikt .

Amyloid light chain (AL) amyloidos, tidigare benämnd primär amyloidos, utgör den vanligaste typen av systemisk amyloidos. Den uppstår som ett resultat av en överproduktion av klonala immunoglobulin lätta kedjor hos patienter med monoklonal proliferation av plasmaceller eller annan B-cells lymfoproliferativ sjukdom . De flesta patienter som drabbas av AL-amyloidos är över 50 år, och prevalensen och incidensen är högre hos män än hos kvinnor. Den förekommer hos cirka 10-15 % av alla patienter med multipelt myelom . Hjärtat är det organ som oftast är involverat i AL-amyloidos (71 % av patienterna) . Andra organ och system som ofta påverkas är njurarna, det perifera nervsystemet och mag-tarmkanalen .

Hepatiskt engagemang vid AL-amyloidos är vanligt, även om det sällan är det enda organ som påverkas av amyloidavlagring. När levern är involverad deponeras amyloid inom Disse-utrymmet längs de hepatiska sinusoiderna eller inom väggarna av hepatiska blodkärl . De kliniska manifestationerna av hepatisk amyloidos är vanligtvis milda och omfattar ofta hepatomegali och förhöjt alkaliskt fosfatas i serum och andra leverkemiska värden . I sällsynta fall ses portal hypertension, hepatisk ruptur eller hepatorenal svikt . Här presenterar vi ett ovanligt fall av primär hepatisk amyloidos hos en patient med hepatomegali och nefrotiskt syndrom, men med normala leverkemiska värden och normal njurfunktion.

Fallbeskrivning

En 50-årig kaukasisk man, med en historia av fetma, typ 2-diabetes mellitus kontrollerad med metformin och insulin, och reflux esofagit behandlad med omeprazol, remitterades till vår klinik med konstant obehag av fyllnadskänsla i övre övre högra kvadranten, med en viktnedgång på 18 kg under de föregående 4 åren, inklusive en viktnedgång på 4,5 kg den senaste månaden. Transaminaserna hade fluktuerat upp till två gånger så mycket som normalt under de föregående 20 åren. En leverbiopsi som utförts 15 år tidigare visade leversteatos med måttligt inflammatoriskt infiltrat, fynd av fragmentarisk nekros och fibros utan överbryggning. Vid presentationen beskrev patienten tidig mättnad, illamående, ortostatisk yrsel, kronisk hosta och muskelatrofi. Han förnekade bröstsmärta, dyspné, hjärtklappning eller urineringssymtom. Familjeanamnesen var positiv för diabetes mellitus och kolorektal cancer utan leversjukdom eller amyloidos. Patienten förnekade en historia av alkoholanvändning eller exponeringsriskfaktorer för viral hepatit. Markant hepatomegali, övervägande i den vänstra loben, sågs på en datortomografiundersökning utan andra avvikelser (fig. 1). Nyligen genomförd koloskopi visade en diminutiv hyperplastisk polyp.

Vid fysisk undersökning var blodtrycket 110/66, vikten 79,8 kg och BMI 27,4. Framträdande kapillärer noterades i övre främre delen av bröstet, och hjärtundersökningen var utan anmärkningar. Den vänstra leverloben var palperbar 7 cm under xiphoid utan splenomegali, märkbar ascites eller fotödem. Laboratorievärdena omfattade albumin 3,6 gm/dL, alkaliskt fosfatas 85 IU/L, ALT 14 IU/L, AST 24 IU/L, totalt bilirubin 0,57 mg/dL, totalt protein 6,8 gm/dL, BUN 9,8 mg/dL, kreatinin 0,73 mg/dL, glukos 96 mg/dL, antal trombocyter 371 000, MCV 89 och HbA1C 5.7.

Tjugofyra timmars urin visade totalt protein 6,3 g; immunofixering av urin visade en svag mängd monoklonal fri lambda lätt kedja, och serumproteinelektrofores visade ett akut inflammatoriskt mönster. Immunofixering av serum påvisade inga monoklonala proteiner. APTT, INR, CK, HBsAg, HCV Ab, AFP, TTG IgA och totalt IgA var normala eller negativa. Nervledningsstudier i hans övre extremiteter var normala. Ekokardiogrammet var ospecifikt. Leverbiopsi visade att parenkymet var infiltrerat med amorfa, eosinofila, globulära avlagringar som omfattade 95 % av provet, huvudsakligen i sinusoiderna med sällsynta intakta hepatocyter, och portalfibros (fig. 2). En Kongorödfärgning visade kongofilt material med grön dubbelriktning i polariserat ljus, vilket bekräftade amyloid bestående av lambda-immunoglobulinljuskedjor (fig. 2). Ingen steatos identifierades och parenkymet var negativt för järn. Kappa/lambda-kvoten var förhöjd till 34 mg/L (normal till 26,3). Serum beta 2 mikroglobulin, IgA och IgG var normala, med lätt nedsatt IgM. Efterföljande benmärgsbiopsi visade att 80 % av utrymmet var upptaget av amyloid, vilket bekräftades med Kongorödfärgning (fig. 3). Blasterna var inte förhöjda och lagringsjärn var minskat. Lambda-ljuskedjebegränsad plasmacellspopulation påvisades genom immunohistokemi och flödescytometri och utgjorde 10-20 % av den totala celligheten. De monoklonala plasmacellerna uttryckte CD 138, CD 38, CD 10 och CD 56. En samtidig fullständig blodstatus var normal med avsaknad av rouleaux-bildning. Cytogenetisk analys visade en normal manlig karyotyp i alla analyserade celler.

Patienten behandlades med kemoterapi bestående av bortezomib, cyklofosfamid och dexametason i 6 månader och utvecklade perifer neuropati. Upprepad benmärgsbiopsi som utfördes 7 månader efter behandlingsstopp visade en minskning av antalet lambda-lättkedjebegränsade plasmaceller till 3-5 % av celligheten. Vid denna tidpunkt utgjorde amyloidavlagringar 20-40 % av märgutrymmet. En tredje benmärgsbiopsi som utfördes 6 månader senare visade att plasmacellsbördan var cirka 5-10 %, med <1 % lambda-lättkedjebegränsad; amyloidmaterialet upptog dock 60-80 % av märgutrymmet.

Diskussion

AL amyloidos är sällsynt, med en incidens på 10-15 patienter per miljon per år i USA . De kliniska manifestationerna varierar kraftigt beroende på organinvolvering, vilket kan göra det svårt att ställa en snabb diagnos. Hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion är en frekvent manifestation och förekommer i cirka 70-80 % av fallen, men ospecifika fynd på ekokardiogrammet gör det svårt att använda det som ett diagnostiskt kännetecken . Leverpåverkan presenteras ofta med hepatomegali och onormal leverfunktionskemi och åtföljs ofta av nefrotiskt syndrom (definierat som proteinuri >3,5 g/24 h och hypoalbuminemi), ortostatisk hypotension eller perifer neuropati vid diagnosen .

Och även om leverpåverkan inte är ovanlig vid AL-amyloidos är den särskilt sällsynt som det huvudsakliga organet som drabbas . Vårt fall av hepatisk amyloidos är anmärkningsvärt på flera sätt. Trots att 95 % av leverstrukturen ersattes av amyloiddepositioner var vår patients leverfunktionskemi helt normal vid tidpunkten för diagnosen. Detta innefattade normalt alkaliskt fosfatas, som vanligtvis är betydligt förhöjt vid AL-amyloidos . Nivåerna av koagulationsfaktorer var också normala, liksom nivåerna av albumin, kreatinin och blodureakvävekväve, trots det samtidiga nefrotiska syndromet. Slutligen var hans blodstatus normal trots förekomsten av en betydande mängd amyloid i benmärgen.

Det vanligaste initiala diagnostiska testet för AL-amyloidos är immunofixering av serum eller urin för att påvisa en monoklonal lätt kedja immunglobulin. Definitiv diagnos kräver dock histologisk påvisande av amyloid. Fettpadsaspiration eller biopsi av spottkörtlar är användbara metoder, även om känsligheten hos dessa metoder kan misslyckas med att påvisa amyloidavlagringar, i vilket fall organspecifika biopsier kan krävas . Hos vår patient visade immunofixering av urin en svag lambdafri ljuskedja. Proteinuri, ett annat karakteristiskt fynd vid AL-amyloidos, förekom också. Eftersom andra sjukdomar än AL-amyloidos också kan ge upphov till nefrotisk proteinuri med lambdafri lätt kedja i urinen utfördes en leverbiopsi för att bekräfta diagnosen. Den föredragna metoden för leverbiopsi vid misstänkt AL-amyloidos är en transjugulär metod. Blödningskomplikationer efter leverbiopsi vid misstänkt amyloidos har rapporterats; den totala incidensen rapporteras dock vara cirka 5 % .

Den primära behandlingsstrategin för AL-amyloidos utnyttjar kemoterapi med målet att rikta in sig på den underliggande plasmacellen eller B-cellsklanen. Den nuvarande behandlingen använder en proteasomhämmare, vanligtvis bortezomib, i kombination med alkylerande medel (melphalan eller cyklofosfamid) och dexametason . Ungefär 25 % av patienterna med AL-amyloidos uppfyller kraven för autolog stamcellstransplantation, som ofta kombineras med kemoterapi . Vår patient behandlades med bortezomib, cyklofosfamid och dexametason utan autolog stamcellstransplantation, en behandling som rapporterats ge 40 % svarsfrekvens när levern är det primära organet . Idag har försök att antingen hämma amyloidbildningen eller främja dess upplösning haft begränsad framgång .

Prognosen för AL-amyloidos beror på vilka organsystem som påverkas, men är ofta dålig när hjärtat är involverat. Medianöverlevnaden för AL-amyloidos som kompliceras av allvarlig hjärtmyopati är <1 år . Faktorer som hyperbilirubinemi och ökat antal plasmaceller är förknippade med kortare total överlevnad. Hos patienter med primär hepatisk amyloidos rapporteras medianöverlevnaden vara <1 år . Dessa dåliga resultat kan delvis tillskrivas fördröjd diagnos och behandling. Uppgifter som samlats in av Amyloid Research Consortium visar att 37 % av patienterna diagnostiseras ett år efter det att de första symtomen uppstod och att de vanligtvis har en avancerad sjukdom . Om AL-amyloidos lämnas obehandlad kan den kulminera i snabb hepatorenal svikt. När AL-amyloidos behandlas anses mängden kvarvarande klonalt onormala plasmaceller vara den primära indikatorn på behandlingssvaret, snarare än den kvarvarande amyloiden som kan variera från prov till prov .

I dag är vår patient stabil 2 år efter det att kemoterapin har upphört, med en kvarvarande lambda-plasmacellsbörda på <1 % av cellerna, jämfört med 10-20 % av cellerna som sågs i den första benmärgsbiopsin. Faktorer som kan ha bidragit till en bättre prognos i detta fall är bland annat att levern var det huvudsakliga organet som drabbades, att det inte fanns någon hjärtpåverkan och att lever- och njurfunktionen var normal.

Slutsatsen är att AL-amyloidos kan yttra sig i ett brett spektrum av presentationer, inklusive organspecifik sjukdom, såsom primär hepatisk amyloidos som beskrevs hos den här patienten. Även om AL-amyloidos är sällsynt och tecknen och symtomen ofta är ospecifika, bör den finnas med i differentialdiagnosen hos alla patienter som presenterar oförklarlig hepatomegali, proteinuri i nefrotisk skala, hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion, trötthet, viktnedgång eller en anamnes på monoklonal gammopati av obestämd betydelse.

Etiska ställningstaganden

Informerat samtycke till att publicera detta arbete har erhållits från patienten. Patientens namn nämns inte i denna rapport och inte heller någon annan skyddad hälsoinformation (PHI). University of Idaho Institutional Review Board (IRB) har granskat denna fallrapport och fastställt att IRB-godkännande inte krävs för publicering.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Finansieringskällor

Det finns inga finansieringskällor att rapportera.

Författarnas bidrag

L.J.H. fungerade som behandlande läkare för patienten. Alla författare bidrog väsentligt till analys och tolkning av data samt till att utforma och revidera manuskriptet. Alla författare godkände det slutliga utkastet som skulle skickas in.

Författarkontakter

Artikel/Publikationsuppgifter

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

Denna artikel är licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Användning och distribution för kommersiella ändamål kräver skriftligt tillstånd. Dosering av läkemedel: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att läkemedelsval och dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för att se om indikationer och dosering har ändrats och om varningar och försiktighetsåtgärder har lagts till. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel. Ansvarsfriskrivning: De uttalanden, åsikter och uppgifter som ingår i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte förlagets eller redaktörernas. Förekomsten av annonser och/eller produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.