MILLENNIALEYE

Kirurgi är ett effektivt men kostsamt sätt att behandla grå starr, och som alla kirurgiska ingrepp är det förenat med risker. Dessutom har ett stort antal människor världen över, särskilt i utvecklingsländerna, inte tillgång till kataraktkirurgi. Världshälsoorganisationen uppskattar att 65,2 miljoner människor i världen är blinda eller synskadade på grund av grå starr.1 Utvecklingen av en ögondroppe som återställer transparens och flexibilitet i den kristallina linsen skulle därför vara en förändring som ett billigare, icke-invasivt alternativ för att behandla en av de främsta orsakerna till blindhet.

RESULTAT AV FORSKNINGEN

Den kristallina linsen består av epitel- och fiberceller. Ett av de viktigaste linsproteinerna i fibercellerna är alfakristallin, ett chaperonprotein som anses upprätthålla homeostasen i den kristallina linsen och därmed bevara dess transparens och flexibilitet. När en person åldras blir alfakristallinproteiner benägna att felveckas, vilket gör att de klumpar ihop sig och bildar olösliga proteinaggregat med hög molekylvikt, vilket kan leda till bildning av grå starr.

Förening 29 (fullständigt namn, 5-cholesten-3beta,25-diol), även känd som VP1-001 (ViewPoint Therapeutics) och som 25-hydroxikolesterol, är en oxysterol, ett derivat av kolesterol. Usha Andley, PhD, FARVO, är en forskare som bedriver forskning om användningen av denna kemiska förening som behandling av grå starr.2,3 En annan oxysterol som undersöks för detta ändamål är lanosterol. I en nyligen genomförd studie var ingen av oxysterolerna effektiv när det gällde att minska opaciteten hos in vitro odlade linser som behandlats med olika reagenser för att framkalla opacitet in vitro.4 I en intervju med ME uppgav dock dr Andley att VP1-001 verkar vara effektivare än lanosterol när det gäller att minska opaciteten hos linser. VP1-001 skiljer sig från lanosterol när det gäller löslighet, sade hon, vilket gör att VP1-001 kan tränga in i ögat bättre.

Målet med den forskning som bedrivs av Dr. Andley och hennes kollegor, sade hon, är tvåfaldigt:

Nej. 1: Att se till att föreningen inte är giftig för hornhinnan, och

Nr. 2: Att visa att föreningen kan minska alfakristallinernas tendens att aggregera och kanske vända deras aggregering.

I proof-of-concept-studier införlivades VP1-001 i en ögondroppformulering med 8 % cyklodextrin. Dr Andley och kollegor administrerade dropparna tre gånger i veckan i en musmodell under 2 till 4 veckor. Enligt Dr Andley verkade föreningen öka stabiliteten hos alfakristallinproteinet så att den ökade den lösliga fraktionen av proteiner från linskatarakt hos mus och människa. Preparatet ökade också lösligheten hos två andra linsristalliner, beta- och gammakristallin, i musens lins och verkade minska förekomsten av aggregat med hög molekylvikt i linsen.2,3

ViewPoint Therapeutics håller för närvarande på att utveckla denna teknik för användning på människor. Enligt Dr Andley, som arbetar med företaget, använder ViewPoint Therapeutics olika modellsystem för in vitro- och proteinbindningsstudier i ett försök att förbättra tidigare resultat med den kemiska föreningen. Deras forskning har identifierat nya föreningar, nonsterol-ligander för alfakristallin, som uppvisat in vitro-aktivitet och effekt som liknar eller är bättre än VP1-001 i musmodeller av grå starr.5 Upptäckten av dessa nonsteroler stöder hypotesen att farmakologiska chaperoner som riktar in sig på alfakristallin kan förebygga eller reversera grå starr, säger Dr Andley.

Utmaningar och framtida riktningar

I hittillsvarande studier har Dr Andley och hennes kollegor behandlat möss i det ena ögat med VP1-001-formuleringen, och de kontralaterala, obehandlade ögonen har fungerat som kontroller. De har sedan jämfört de två ögonen efter avslutad behandling (figur). Hon ser fram emot att genomföra maskerade och randomiserade studier som inkluderar baslinjemätningar av linsens opacitet. Enligt dr Andley kommer denna forskning att påbörjas i år. Djurförsök kan dock bara föra förståelsen framåt så långt som möjligt. Testning av säkerhet och effekt på människor kommer att vara ett stort steg framåt i forskningen om VP1-001 och nyare varianter.

En stor utmaning vid utvecklingen av en farmakologisk behandling av katarakt är hur man ska avgöra om en kemisk förening kan bibehållas i linsen i tillräcklig koncentration och under tillräcklig tid för att uppnå önskat resultat. En andra utmaning gäller detektering av förändringar. Andley och hennes kolleger söker en mer kvantitativ metod för att bedöma omfattningen av linsens opacitet före och efter behandlingen. De har ett modifierat klassificeringssystem för olikheter i linsen (Lens Opacities Classification System), men det är mindre objektivt än metoder som Scheimpflug-fotografering. Ett mål är därför att utveckla ett mer standardiserat, objektivt sätt att mäta resultat.

Förutom åldersrelaterad grå starr, föreslog dr Andley, skulle ett aktuellt medel kunna vara fördelaktigt för behandling av medfödd grå starr som bildas på grund av en mutation i alfa A-kristallin eller alfa B-kristallin. Att behålla den kristallina linsen i stället för att extrahera den skulle göra det möjligt för barnögon att utvecklas normalt, påpekade hon.

Tanken på en formuleringen av ögondroppar för behandling av grå starr kan tyckas vara science fiction, men dr Andley förväntar sig att det kommer att bli en mer realistisk möjlighet inom de närmaste åren. Nyttan av en sådan kemisk förening skulle kunna sträcka sig bortom grå starr till behandling av presbyopi. Hypotesen, sade hon, är att en uppmjukning av den kristallina linsen skulle förbättra den ackommodativa amplituden.

1. Världshälsoorganisationen. Blindhet och synnedsättning. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment. Publicerad 8 oktober 2019. Accessed January 22, 2020.

2. Makley LN, McMenimen KA, DeVree BT, et al. Farmakologisk chaperon för α-kristallin återställer delvis transparens i kataraktmodeller. Science. 2015;350(6261):674-677.

3. Molnar KS, Dunyak BM, Su B, et al. Verkningsmekanism för VP1-001 i cryAB(R120G)-associerad och åldersrelaterad katarakt. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(10):3320-3331.

4. Daszynski DM, Santhoshkumar P, Phadte AS, et al. Failure of oxysterols such as lanosterol to restore lens clarity from cataracts. Sci Rep. 2019;9(1):8459.

5. Dunyak B, Su B, Molnar K, et al. Discovery of non-sterol aB-crystallin ligands as potential cataract therapeutics. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(9):5691.

.