Molekylär och cellulär farmakologiB-973, en ny piperazin positiv allosterisk modulator av α7 nikotinacetylkolinreceptorn

Alpha7 (α7) nikotinacetylkolinreceptorn är ett terapeutiskt mål för kognitiva störningar. Här beskriver vi 3-(3,4-difluorphenyl)-N-(1-(6-(4-(pyridin-2-yl)piperazin-1-yl)pyrazin-2-yl)etyl)etyl)propanamid (B-973), en ny piperazininnehållande molekyl som fungerar som en positiv allosterisk modulator av α7-receptorn. Vi karakteriserar B-973:s verkan på α7-receptorn med hjälp av elektrofysiologi och radioligandbindning. Vid 0,1 mM acetylkolin potentierade 1 μM B-973 toppacetylkolininducerade strömmar 6-faldigt i förhållande till maximal acetylkolin (3 mM) och bromsade kanalens desensibilisering, vilket resulterade i en 6900-faldig ökning av laddningsöverföringen. EC50 för B-973 var ungefär 0,3 μM vid acetylkolinkoncentrationer som varierade från 0,03 till 3 mM. Vid en koncentration på 1 μM försköt B-973 acetylkolins EC50 för toppströmmar från 0,30 mM i kontrollen till 0,007 mM. B-973 fördröjde kanalens deaktivering vid avlägsnande av acetylkolin (τ=50 s) och ökade affiniteten för α7-agonisten A-585539. I avsaknad av exogent tillsatt acetylkolin inducerade applicering av B-973 vid koncentrationer >1 μM stora methyllycaconitinkänsliga strömmar, vilket tyder på att B-973 kan fungera som en Ago-PAM vid höga koncentrationer. B-973 kommer att vara en användbar sond för att undersöka de biologiska konsekvenserna av att öka α7-receptoraktiviteten genom allosterisk modulering.