J-ALEX-studien - är alectinib i första linjen en ny vårdstandard? | RegTech

För patienter med metastaserad ALK-positiv icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med anaplastiskt lymfomkinas (ALK) blir alternativen för behandling i både första och andra linjen alltmer komplexa. I USA är både crizotinib och ceritinib godkända av Food and Drug Administration (FDA) för användning i första linjens behandling, och ceritinib, alectinib och senast brigatinib har alla fått FDA-godkännande i andra linjens behandling efter sjukdomsprogression med crizotinib (1). Flera andra ALK-tyrosinkinashämmare (TKI) är under utredning, där lorlatinib nyligen fått ett genombrott av FDA som andra linjens behandling och ensartinib också visat betydande effekt hos ALK TKI-förbehandlade patienter (2,3).

I fas III-studierna PROFILE 1014 med crizotinib och ASCEND-4 med ceritinib, som genomfördes i första linjens fas III, jämfördes dessa medel direkt med kemoterapi med platinadubblering hos ALK-positiva patienter med avancerad NSCLC som var naiva i behandlingen. Båda studierna uppfyllde det primära slutmålet om förbättrad progressionsfri överlevnad (PFS) jämfört med standardkemoterapi (4,5). Crizotinib 250 mg två gånger dagligen jämfört med cisplatin eller karboplatin plus pemetrexed visade en PFS-fördel på 10,9 jämfört med 7 månader och en objektiv svarsfrekvens (ORR) på 74 % jämfört med 45 % med kemoterapi (4). I ASCEND-4 resulterade ceritinib vid 750 mg dagligen i en median PFS på 16,6 månader jämfört med 8,1 månader med fyra cykler av cisplatin eller karboplatin plus pemetrexed följt av underhåll av pemetrexed (HR 0,55, 95 % CI 0,42-0,73). Ceritinib hade en ORR på 72,5 % jämfört med 26,7 % med kemoterapi (5). Crizotinib fick därefter godkännande som förstahandsalternativ i november 2013, och ceritinib godkändes som förstahandsalternativ av FDA i maj 2017.

I motsats till studiedesignen i ovanstående prövningar som använde kemoterapi som jämförelselösning var J-ALEX-studien den första randomiserade fas III-studien som direkt jämförde två ALK-hämmare (alectinib jämfört med crizotinib) i förstahandslösning (6). Alectinib är en känd potent ALK-hämmare av andra generationen med betydande penetration i centrala nervsystemet (CNS) samt aktivitet mot flera kända resistensmutationer mot crizotinib (7). I en japansk enarmad fas I/II-studie med kemoterapiförbehandlade, men ALK-hämmare naiva, ALK-positiva NSCLC-patienter visade alectinib en ORR på 93,5 % med en median PFS som inte uppnåddes vid tidpunkten för dataanalysen (8). Detta imponerande svar och förlängda PFS lade grunden för den större fas III-studien J-ALEX, vars studiedesign och resultat här kommer att diskuteras.

J-ALEX-studien var en öppen fas III multicenterstudie i fas III som genomfördes uteslutande i Japan vid 41 studieplatser. Mellan november 2013 och augusti 2015 randomiserades 207 japanska patienter med ALK-positiv NSCLC i stadium IIIB/IV, som tidigare hade fått 0-1 linjers kemoterapi, men ingen tidigare ALK TKI, till alectinib 300 mg två gånger dagligen eller crizotinib 250 mg två gånger dagligen. Patienterna måste vara minst 20 år gamla med ALK-positivitet bekräftad genom immunohistokemi (IHC) och fluorescens in situ-hybridisering (FISH), eller realtidspolymeraskedjereaktion (RT-PCR) om de förstnämnda testerna inte gav något resultat. Patienterna behövde ha minst en mätbar lesion och svaret mättes med hjälp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1. Patienterna exkluderades om de tidigare fått en ALK-hämmare, hade aktuella eller tidigare röntgenologiska tecken på interstitiell lungsjukdom, hade symtomatiska metastaser i hjärnan eller leptomeningeal metastaser eller någon typ av utgjutning som krävde dränering (6).

Patienterna randomiserades 1:1 till att få alectinib eller crizotinib, med ytterligare stratifiering enligt prestationsstatus, sjukdomsstadium eller behandlingslinje. Patienternas egenskaper var överlag välbalanserade, med ett undantag där hjärnmetastaser förekom hos 27,9 % av patienterna i crizotinib-gruppen jämfört med 13,6 % i alectinib-gruppen. Intressant nog hade ungefär en tredjedel av patienterna i varje arm fått en linje av kemoterapi före inträdet. Den primära slutpunkten var PFS med sekundära slutpunkter som total överlevnad (OS), ORR, duration of response (DOR), time to response (TTR), hälsorelaterad livskvalitet, säkerhet och tid till uppkomst av hjärnmetastaser om det inte fanns några vid baslinjen eller tid till progression av hjärnmetastaser om de fanns vid baslinjen (6).

Vid tidpunkten för den planerade interimsanalysen uppnåddes inte median PFS i alectinib-armen (20,3 månader i den nedre delen av KI) och var 10,2 månader i crizotinib-armen (HR 0,34, 99,7 % KI 0,17-0,70). ORR för alectinib i intention to treat-populationen var 85,4 % (95 % KI 78,6-92,3) jämfört med 70,2 % (95 % KI 61,4-79) i crizotinib-armen. I undergruppen av patienter med hjärnmetastaser fanns det också ett slående förbättrat svar på alectinib (HR 0,08, 95 % KI 0,01-0,61). För patienter med hjärnmetastatiska lesioner vid baslinjen var HR för tiden till progression av en hjärnmetastatisk lesion eller död 0,16 (95 % KI 0,02-1,28), och för patienter utan hjärnmetastatiska lesioner vid baslinjen var HR för tiden till uppkomst av en hjärnmetastatisk lesion eller död 0,41 (95 % KI 0,17-1,01). Biverkningar av alla grader gynnade alectinib med de vanligaste biverkningarna i alectinib-armen var förstoppning (35 %), nasofaryngit (20,4 %) och dysgeusi (18,4 %). I crizotinib-armen var illamående (74 %), diarré (73,1 %), kräkningar (57,5 %), synstörningar (54,8 %), dysgeusi (51,9 %), förstoppning (44,2 %) och transaminasförhöjningar (31 %) alla signifikant ökade. När det gäller OS är uppgifterna fortfarande omogna för närvarande. Baserat på dessa resultat drog författarna slutsatsen att alectinib bör bli den nya vårdstandarden som första linjens behandling för ALK-positiv avancerad NSCLC (6).

Resultaten av denna studie är förvisso övertygande. De största nackdelarna med studien var att den (I) utfördes uteslutande på japanska patienter, (II) det fanns en relativt stor andel patienter som redan hade utsatts för kemoterapi och (III) det fanns en betydligt större andel patienter med hjärnmetastaser i crizotinib-armen jämfört med alectinib-armen, men på det hela taget var studien väl genomförd och de två sistnämnda faktorerna tycktes inte ha någon negativ inverkan på resultaten. Den viktigaste frågan som dök upp efter att de första resultaten av J-ALEX presenterades vid ASCO 2016 var om alectinib borde ersätta crizotinib i upfront-sättningen? Inga överlevnadsdata hade rapporterats och experter debatterade på lämpligt sätt huruvida dessa resultat kunde tillämpas på en bredare population. I Japan ledde den imponerande PFS-fördelen i kombination med en mer tolerabel biverkningsprofil och förbättrad penetration i CNS till att alectinib godkändes i Japan som förstahandsval. För resten av världen kvarstod dock en viss skepsis med de mycket efterlängtade resultaten från ALEX-studien som väntades för att se om resultaten från J-ALEX kunde bekräftas på global nivå.

Väntan på ALEX-resultaten var bara ett år med J-ALEX presenterat på ASCO 2016 och ALEX på ASCO 2017 med samtidig publicering i juni 2017. ALEX-studien var en internationell fas III-studie som lanserades på 161 platser i 31 länder, med 303 behandlingsnaiva ALK-positiva metastaserande NSCLC-patienter som randomiserades till alectinib 600 mg två gånger dagligen eller crizotinib 250 mg två gånger dagligen, där PFS återigen var det primära effektmåttet (9). Sekundära endpoints inkluderade tid till CNS-progression, ORR, DOR, OS, livskvalitet och säkerhet. Efter en uppföljning på 17,6 månader i crizotinib-armen och 18,6 månader i alectinib-armen uppnåddes inte median PFS i alectinib-armen jämfört med 11,1 månader med crizotinib (HR 0,47, 95 % CI 0,34-0,67, P<0,001). Effekten sågs i nästan alla undergrupper med undantag för rökare och patienter med ECOG 2, även om dessa representerade ett litet antal patienter. Tiden till CNS-progression var också betydligt längre med alectinib, med en 12-månaders incidens för CNS-progression på 9,4 % (95 % KI 5,4-14,7) med alectinib jämfört med 41,4 % (95 % KI 33,2-49,4) i crizotinib-armen. Bland de patienter med mätbar CNS-metastasering vid baslinjen hade 81 % (95 % KI 58-95) ett svar i alectinib-armen jämfört med 50 % (95 % KI 28-72) i crizotinib-armen, med 38 % i alectinib-armen som hade uppnått ett fullständigt svar. ORR var 82,9 % (95 % KI 76-88,5) i alectinib-armen jämfört med 75,5 % (95 % KI 67,8-82,1) i crizotinib-armen med 41 % av patienterna i alectinib-armen som upplevde biverkningar av grad 3-5 jämfört med 50 % i crizotinib-armen. Median OS-data vid analystillfället var omogna men gynnade inte tydligt någon av armarna (9).

Studieutformningen i ALEX skiljde sig från J-ALEX genom att studiepopulationen inkluderade patienter från flera länder, att den använda alectinibdosen var 600 mg två gånger dagligen jämfört med 300 mg två gånger dagligen och att patienterna var behandlingsnaiva, medan patienterna i J-ALEX-studien kunde ha fått kemoterapi initialt. Resultaten från de båda prövningarna speglade ändå nära varandra och visade tydligt att alectinib är överlägset crizotinib när det gäller PFS, ORR, CNS-svar och toxicitet i första linjens behandling. I J-ALEX verkar 300 mg två gånger dagligen jämfört med 600 mg två gånger dagligen i ALEX ha jämförbara svarsfrekvenser och potentiellt lägre biverkningar med 26 % av patienterna i J-ALEX med minst en biverkning av grad 3 eller 4 jämfört med 41 % i ALEX-studien med minst en biverkning av grad 3. När det gäller CNS-svar fanns det i J-ALEX endast 13,6 % av patienterna med mätbara hjärnskador i alectinib-armen jämfört med 42 % i ALEX-studien, så trots märkbara CNS-svar i båda är det svårt att göra doseringsjämförelser med den lilla positiva urvalsstorleken för CNS i J-ALEX. Icke desto mindre bekräftar dessa data den betydande CNS-penetrationen av alectinib, en ytterligare extra fördel med andra generationens ALK-hämmare jämfört med första klassens crizotinib.

Med framgångarna i både J-ALEX och ALEX som visar överlägsenhet för alectinib jämfört med crizotinib i första linjens inställning, är en viktig fråga som uppstår följande: Är det bättre att börja med en andra generationens ALK-hämmare som alectinib eller ceritinib, eller är sekventiell behandling med crizotinib följt av en andra generationens ALK-hämmare vid progression att föredra? Eftersom OS-data är omogna i J-ALEX- och ALEX-studierna kan man hypotetiskt analysera PFS. Om den genomsnittliga överlevnaden vid första linjens behandling med crizotinib enligt PROFILE 1014-studien är cirka 11 månader och om den genomsnittliga överlevnaden vid progression av crizotinib med alectinib eller ceritinib är cirka 7-8 månader (10,11), måste en målinriktad första linjens behandling med en andra generation av ALK-hämmare överstiga 19 månader för att anses överlägsen det sekventiella tillvägagångssättet. I både J-ALEX- och ALEX-studierna hade alectinib vid tidpunkten för analysen inte uppnått medianvärdet för PFS, men med de nedre delarna av PFS-indikatorerna på 20,3 respektive 17,7 månader i J-ALEX och ALEX är trenden säkerligen över 19 månader. Det nyaste godkända andra linjemedlet brigatinib har i en fas I/II-studie av tidigare behandlade ALK-positiva NSCLC-patienter visat sig resultera i en median PFS på 13,2 månader, vilket är det första ALK TKI som visar en PFS på över ett år åtminstone i andra linjens miljö (12). Detta skjuter ännu längre fram den hypotetiska marginalen för sekventiell PFS om crizotinib används i början följt av ett läkemedel som brigatinib.

Därmed är valet av första linjens medel kanske något mer komplext än vad man kan tro. Sammantaget är dock resultaten från J-ALEX och ALEX med upfront alectinib övertygande och reproducerbara och visar tydligt på en PFS-fördel, samt förbättrad tolerabilitet och CNS-påverkan med alectinib jämfört med crizotinib. Det skulle vara svårt att föreställa sig att alectinib inte skulle godkännas av FDA som förstahandsval och ersätta crizotinib som ny vårdstandard. Om dessutom överlevnadsdata är positiva kommer alectinib utan tvekan att bli förstahandsvalet av ALK-hämmare för ALK-positiva avancerade NSCLC-patienter. Användningen av ceritinib upfront förblir lite mindre klar, och dess popularitet kan begränsas av ökad GI-toxicitet vid standarddosering, även om detta kan mildras med lägre dosering och med att ta medicinen tillsammans med mat.

Och utan säkra överlevnadsdata som stödjer en ALK-hämmare framför en annan, är det rimligt att säga att varje patient bör närma sig individuellt när det gäller terapi, med flera faktorer att beakta. Tillgång till olika ALK-hämmare, biverkningar av enskilda läkemedel, underliggande komorbiditeter, patientens preferenser, kostnader, förekomst av CNS-metastaser och den förväntade effekten av sekventiell behandling är alla viktiga överväganden. Behandlingen av ALK-positiva NSCLC-läkemedel dikteras också alltmer av ALK-resistensmutationer, där dessa mutationer är vanligare efter behandling med andra generationens ALK-hämmare, och mutationen G1202R ger resistens mot alla andra generationens läkemedel (13). Kanske spelar det mindre roll vilken ALK-hämmare en patient börjar med, snarare än hur de hanteras sekventiellt baserat på deras evolverande tumörbiologi, med matchning av en specifik ALK-hämmare som visar känslighet för en specifik mutation. Andra resistensmekanismer spelar också en roll och kommer att beaktas i den efterföljande behandlingen. Denna nivå av personlig vård kan i slutändan vara hur man förlänger livet längst i denna undergrupp av NSCLC-patienter.

Slutsatsen är att det är otroligt att tänka på att före augusti 2011 var kemoterapi det enda alternativet för ALK-positiva NSCLC-patienter med avancerad sjukdom. Nu finns det totalt fyra FDA-godkända ALK-terapier och fler är under utveckling. I första linjen är crizotinib och ceritinib fortfarande de FDA-godkända alternativen, även om detta terapeutiska landskap snart kommer att förändras i ljuset av de tidigare nämnda resultaten från J-ALEX- och ALEX-studierna. Dessutom håller både brigatinib och ensartinib för närvarande på att utvärderas jämfört med crizotinib som förstahandsmedel, och dessa resultat kan komma att förändra behandlingsalgoritmen i början av behandlingen ytterligare (14,15). Framtiden för behandling av ALK-positiv NSCLC är otvivelaktigt lovande med flera terapeutiska alternativ både i frontline-situationen och efter progression.