Vad orsakar muskelatoni i REM? | RegTech
Den viktiga och bevisande artikeln av BROOKS OCH PEEVER1 beskriver experiment med instrumenterade, fritt vandrande vuxna råttor som behandlar frågan om huruvida hämmande synapsöverföring är ansvarig för muskelatoni som ses i REM-sömn. Betydelsen av ökade hämmande (glycinergiska och kanske i mindre utsträckning GABAergiska) synaptiska ingångar till motoneuroner (MNs) som nyckelfaktor som orsakar atoni i REM-sömn har varit en underliggande princip i sömnfysiologin.2 Brooks och Peever1 använde sig av lokal läkemedelstillförsel via mikrodialys i den trigeminala motoriska poolen för att visa att glycin- och GABAA-receptormedierad hämning inte är den primära orsaken till REM-atoni. Denna studie bygger på och utvidgar det tidigare arbetet i Richard Horners grupp3,4 , som använde samma experimentella tillvägagångssätt i den hypoglossala motoriska poolen, till icke-respiratoriska MNs. I det arbetet har Morrison et al.3 att glycin- och GABAA-receptormedierad hämning endast ger ”ett litet bidrag till den markanta dämpningen av genioglossusaktiviteten … under perioder av naturlig REM-sömn”.”
Ett viktigt nytt resultat i Brooks och Peevers1 studie är de data som presenterades där stryknin (för att blockera glycinreceptorer), bicucullin (för att blockera GABAA-receptorer) och AMPA (för att excitera glutamaterga AMPA-receptorer) alla samverkade med den trigeminala motorpoolen under olika beteendetillstånd. Man skulle ha trott att denna ”cocktail” skulle ha varit en extremt potent excitatorisk ”cocktail” och resulterat i en uttalad aktivering av trigeminala (masseter) MNs även under REM-atoni. I motsats till förväntningarna fann Brooks och Peever1 att REM-atonin fortsatte hela tiden medan masseter MNs exponerades för AMPA och den hämmande synaptiska överföringen blockerades. När de tillämpade denna excitatoriska ”cocktail” fann de en kraftig excitering både i vaket tillstånd (i genomsnitt över 1 500 % ökning av massetermuskelns EMG-aktivitet) och i NREM (i genomsnitt över 950 % ökning av massetermuskelns EMG-aktivitet), men data visade att under tonisk REM observerades ingen signifikant EMG-ökning.
Vilka möjliga orsaker kan ligga till grund för detta fascinerande resultat? Det är uppenbart att effekterna i vaket tillstånd och NREM är vad som förväntades, men varför ökade inte aktiviteten i masseter EMG i närvaro av den excitatoriska ”cocktailen” under atonin i REM? Vad kan detta resultat berätta för oss om mekanismen/mekanismerna för generering av REM-atoni? Det är uppenbart att det under REM har hänt något med masseterns MNs som hindrade dem från att aktiveras av denna ”cocktail” av agens. Ett par möjligheter kommer i åtanke.
För det första kan MNs under REM aktivt hämmas av icke-glycin- och icke-GABAA-receptormedierade vägar. Denna hämning måste vara så djupgående att den blockerar effekterna av direkt AMPA-aktivering av MNs. Det är möjligt att en sådan djupgående hämning ökar den motoneuronala ingångskonduktansen till den grad att det uppstår en betydande shunthämning. Aktiveringen av AMPA-receptorer och den resulterande AMPA-inducerade inkommande strömmen är således otillräcklig för att depolarisera membranpotentialen MNs över spiktröskeln. Därför är den AMPA-receptormedierade MN-excitationen i REM-tillstånd inte längre lika effektiv som den var under vaket tillstånd och NREM-tillstånd. Tidigare arbete av Soja et al.5 och andra har visat att det under REM sker en ökning av den lumbala MN-ingångskonduktansen. Det hade varit av intresse att veta hur ingångskonduktansen hos masseter MNs förändrades under de olika beteendetillstånden (vaket kontra NREM kontra REM) med och utan dialys av ”cocktailen” av medel. Denna typ av mätning (intracellulära inspelningar) är visserligen svår i fritt beteende djur, men har genomförts i andra studier, bland annat i spinal MNs under REM.2,5
För det andra tyder resultaten från Brooks och Peever1 på en viktig roll för ett annat tillståndsberoende neurotransmittorsystem som är markant förändrat när man jämför vakenhet från NREM från REM. Viktiga statsberoende ingångar till motoneuroner omfattar ingångar som härrör från serotonerga, adrenerga och kolinerga system. När det gäller det sistnämnda systemet visade vårt laboratorium6 att aktivering av muskariniska presynaptiska receptorer (troligen M2-receptorer) avsevärt dämpar den excitatoriska synaptiska överföringen till HMs. Baserat på denna mekanism och observationen att kolinerga neuroner som projicerar till motoriska kärnor är mest aktiva under vakenhet och REM-sömn är det möjligt att en viktig bidragande mekanism för REM-atoni är en disfacilitering som uppstår presynaptiskt via aktivering av muskarinreceptorer på glutamatergiska excitatoriska inflöden. Å andra sidan borde applicering av AMPA av Brooks och Peever1 ha aktiverat AMPA-receptorer direkt på masseter MNs, och detta borde ha resulterat i depolarisering och ökad MN-aktivitet i REM. Alternativt och inte uteslutande kan det finnas någon form av postsynaptisk kolinerga hämning som orsakas av den lokala frisättningen av acetylkolin i REM.
Farmakologiska experiment som de som beskrivs av Brooks och Peever1 ger alltid upphov till frågor om specificiteten hos de medel som används. Det är till exempel välkänt att bicucullin förutom sin antagonism av GABAA-receptorer direkt minskar den efterföljande hyperpolarisering som följer på en aktionspotential. Detta har observerats i många celltyper, inklusive MNs7 och hippocampala neuroner.8 Dessutom har vi tidigare visat i hypoglossala MNs som studerats i hjärnstamsskivor att stryknin vid en koncentration på 10 μM kan blockera inte bara de glycinreceptormedierade svaren utan också nästan alla GABAA-receptormedierade svar.9 Vid 10 μM blockerar bicucullin ungefär en fjärdedel av de glycinreceptormedierade svaren. Brooks och Peever1 tillämpade både stryknin och bicucullin vid en koncentration på 100 μM.
I vetenskapen jagar vi ofta efter en enda ”helig graal” eller mekanism som förklarar en viktig observation. Jag tror att det som kommer att visa sig vara korrekt är att en mängd olika mekanismer bidrar till muskelatoni vid REM. Vi kanske till och med finner att förstärkt hämmande synaptisk överföring, som Chase och hans kollegor föreslagit2 och som inbegriper aktivering av glycin- och kanske GABAA-receptorer spelar någon typ av roll, och den relativa betydelsen av denna mekanism kan bero på den studerade arten (gnagare kontra kattdjur kontra människa) och de experimentella förhållandena. Disfacilitering, genom en minskning av excitatoriska glutamatergiska inflöden som beror på aktivering av presynaptiska muskarinreceptorer på glutamatergiska synaptiska terminaler6 , kan också vara viktig. En försämring på grund av minskningar av de statsberoende drivkrafterna, t.ex. serotonerga och noradrenerga drivkrafter under REM, kan också bidra till atonin. Det är uppenbart att det som behövs är en öppen syn på ett antal samtidiga möjligheter som kan orsaka atoni och inte en enda ”helig graal”
.