Blockerad randomisering med slumpmässigt valda blockstorlekar | RegTech

Diskussion

En viktig fördel med blockerad randomisering är att behandlingsgrupperna kommer att vara lika stora och tenderar att vara jämnt fördelade med avseende på viktiga resultatrelaterade egenskaper. Typiskt sett kommer mindre blockstorlekar att leda till mer balanserade grupper efter tid än större blockstorlekar. En liten blockstorlek ökar dock risken för att fördelningsprocessen kan vara förutsägbar, särskilt om tilldelningen är öppen eller om det finns en chans att behandlingstilldelningen avslöjas. Vissa immunosuppressiva medel ändrar till exempel färg när de utsätts för ljus. Detta kan oavsiktligt avslöja substansens identitet i en klinisk prövning om jämförelsemedlet inte är ljuskänsligt. Avmaskning kan också vara avsiktlig om en läkare kemiskt analyserar en patients blod för att fastställa identiteten hos det randomiserade läkemedlet.

Användning av en stor blockstorlek bidrar till att skydda mot att undersökaren förutsäger behandlingssekvensen. Om en behandling förekommer mer frekvent i början av ett block kan dock en ojämlikhet i mitten av blocket uppstå om det görs en interimsanalys eller om studien avslutas halvvägs genom ett block. Alternativt kan detta problem förbättras genom att hålla blockstorlekarna små och använda slumpmässiga sekvenser av blockstorlekar. Ett annat alternativ är att använda större slumpmässiga blockstorlekar men kompensera för risken för inledande behandlingar inom ett block genom att fördela deltagarna med hjälp av ett snedvridet mynt. I en enkel prövning som består av en enda behandlings- och referensgrupp tilldelar denna metod deltagarna inom ett block sannolikhetsmässigt till behandlingsarmen beroende på tilldelningsbalansen för de deltagare som hittills randomiserats till behandlingsarmen. Om t.ex. en deltagare som skall randomiseras ingår i en kategori som har K fler behandlingar (t) än referenter (r) som redan har tilldelats, kommer tilldelningen till behandlings- och referensgruppen att ske med sannolikhet t = q, (r = p), t = ½ (r = ½) och t = p, (r = q) beroende på om K är större än, lika med eller mindre än noll (där p ≥ q, p + q = 1). Även om den sistnämnda strategin kan snedvrida randomiseringsprocessen genom att minska sannolikheten för långa körningar, kan den resulterande snedvridningen vara acceptabel om den förhindrar ojämlikhet i mitten av blocket och kontrollerar förutsägbarheten av behandlingstilldelningen. Under vissa minimax-villkor har strategin med slumpmässiga mynt visat sig vara överlägsen fullständig randomisering när det gäller att minimera oavsiktlig bias (t.ex. en typ av bias som uppstår när randomiseringsschemat inte uppnår balans i fråga om utfallsrelaterade kovariater) . En viktig fördel med den algoritm med öppen källkod som tillhandahålls i detta dokument, och jämförbara algoritmer som finns tillgängliga i programmeringsspråk som R , är att den underliggande koden kan modifieras för att tillgodose tekniken med slumpmässiga mynt och andra balanseringsstrategier som ännu inte har implementerats i statistiska standardpaket.

Antalet deltagare som tilldelas varje behandlingsgrupp kommer att vara lika stort när alla block är lika stora och studiens totala stickprovsstorlek är en multipel av blockstorleken. Vid ojämna blockstorlekar garanteras dessutom jämvikt om alla behandlingstilldelningar görs inom det sista blocket . När slumpmässiga blockstorlekar används i en studie med flera platser kan dock urvalsstorleken variera från plats till plats men kommer i genomsnitt att vara likartad.

Fördelen med att använda slumpmässiga blockstorlekar för att minska selektionsbias observeras endast när tilldelningarna kan bestämmas med säkerhet . Det vill säga, när tilldelningen inte är känd med säkerhet utan snarare är mer sannolik, finns det ingen fördel med att använda slumpmässiga blockstorlekar. Det bästa skyddet mot selektionsbias är att blinda både ordningsföljden för blocken och deras respektive storlek. Dessutom är det inte nödvändigt att använda slumpmässiga blockstorlekar i en omarkerad prövning om deltagarna har randomiserats som ett block snarare än individuellt i enlighet med deras inträde i studien, eftersom det förstnämnda helt eliminerar selektionsbias.

Nödvändigheten av att ta hänsyn till blockering i den statistiska analysen av data, även när blockstorlekarna väljs slumpmässigt, beror på om det finns en korrelation inom blocket . En intrablockkorrelation som inte är noll kan till exempel uppstå när egenskaperna och svaren för en deltagare förändras beroende på när han eller hon kommer in i studien. Om processen är homogen kommer korrelationen inom blocket att vara lika med noll och blockeringen kan ignoreras i analysen. Variansskattningarna måste dock justeras på lämpligt sätt när korrelation inom blocket förekommer. Förekomsten av saknade uppgifter inom blocken kan också potentiellt komplicera den statistiska analysens giltighet. Det kan t.ex. behövas särskilda analytiska metoder när de saknade uppgifterna är relaterade till behandlingseffekter eller förekommer på något annat icke slumpmässigt sätt. Datamängder med slumpmässigt saknade observationer kan dock analyseras genom att helt enkelt utesluta de berörda blocken. När det är möjligt bör åtgärder genomföras för att minimera saknade värden eftersom deras närvaro minskar kraften i de statistiska förfarandena.

Signifikanta behandlingsobalanser och oavsiktlig snedvridning förekommer vanligtvis inte i stora blindade prövningar, särskilt om randomisering kan utföras i början av studien. När behandlingstilldelningen är öppen och stickprovsstorleken är liten än ett blockrandomiseringsförfarande med slumpmässigt valda blockstorlekar kan dock bidra till att upprätthålla balansen i behandlingstilldelningen och minska risken för selektionsbias.