Säkerhet och tolerabilitet för donepezil i doser upp till 20 mg/dag: resultat från en pilotstudie hos patienter med Alzheimers sjukdom

Bakgrund: Donepezil är licensierat för behandling av mild till måttlig Alzheimers sjukdom (AD) i doser på 5-10 mg/dag och har nyligen godkänts i USA för svår AD. Flera studier har antytt att donepezil 10 mg/dag ger ytterligare kognitiva och funktionella fördelar jämfört med dosen 5 mg/dag. Högre doser av donepezil kan, om de är säkra och tolereras väl, ge ytterligare fördelar för patienter med Alzheimers sjukdom.

Syfte: Att utvärdera säkerheten och tolerabiliteten av donepezil i doser på 15 och 20 mg/dag.

Metod: En 24 veckors, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad pilotstudie som genomfördes på två undersökningsställen i USA. Deltagande patienter (män och kvinnor; ålder 50-86 år) hade en diagnos av trolig AD i det milda till måttliga stadiet (Mini-Mental State Examination score 10-26). Alla patienter hade behandlats med donepezil 10 mg/dag i 12-30 månader före inskrivningen. Patienterna (n = 31) randomiserades 1 : 1 för att få antingen en standarddos donepezil (donepezil 10 mg/dag plus placebo 5 mg/dag under veckorna 1-12; donepezil 10 mg/dag plus placebo 10 mg/dag under veckorna 13-24) eller en högre dos donepezil (donepezil 15 mg/dag under veckorna 1-12; donepezil 20 mg/dag under veckorna 13-24). Primära utfallsmått var tolerabilitet (fastställd genom övervakning av avbrott, dosändringar och biverkningar) och säkerhet (fastställd genom övervakning av biverkningar, fysiska undersökningar, kliniska laboratorietester och EKG). Psykometriska mått (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale , MMSE och Clinician’s Interview-Based Impression of Change med information om vårdgivare ) och farmakokinetiska/farmakodynamiska parametrar var sekundära utfall.

Resultat: Inga patienter drog sig ur studien och det förekom inga allvarliga biverkningar eller dödsfall. Vid vecka 24 tolererade 15 av 16 patienter i gruppen med högre dos den maximala dosen på 20 mg/dag; en patient hade en permanent dosreduktion till donepezil 15 mg/dag. I gruppen med standarddos tolererade 14 av 15 patienter donepezil 10 mg/dag plus placebo 10 mg/dag vid studiens slut; en patient hade en permanent dosreduktion till donepezil 10 mg/dag plus placebo 5 mg/dag. Tillfälliga dosreduktioner förekom hos två patienter (en från varje grupp). De rapporterade biverkningarna var som förväntat för donepezil och var alla milda till måttliga i intensitet. Biverkningar som ansågs vara möjligen eller troligen relaterade till behandlingen rapporterades för tre patienter i standarddosgruppen och sex patienter i gruppen med högre doser. Hos en patient i gruppen med högre doser rapporterades viktminskning som möjligen eller sannolikt behandlingsrelaterad. Medelförändringar på EKG var inte kliniskt signifikanta i någon av grupperna, och incidensen av bradykardi var jämförbar. Ingen behandlingsskillnad på något av de psykometriska måtten observerades mellan grupperna. Farmakokinetiska analyser visade att en ökad donepezildos var förknippad med en ökning av donepezilplasmakoncentrationerna från baslinjen.

Slutsats: I denna lilla pilotstudie av patienter med mild till måttlig AD som redan stabiliserats på donepezil 10 mg/dag verkade doser av 15 och 20 mg/dag donepezil säkra och väl tolererade. Dessa resultat motiverar inledandet av större kliniska prövningar utformade för att undersöka effekten och säkerheten hos doser av donepezil högre än 10 mg/dag hos patienter med Alzheimers sjukdom.