Synergi mellan fager och antibiotika drivs av en unik kombination av antibakteriell verkningsmekanism och stökiometri
Abstract
Den fortsatta ökningen av antibiotikaresistens leder till en medicinsk kris. Bakteriofager (phage) har hyllats som ett möjligt terapeutiskt alternativ för att öka antibiotikans effekt. Endast en handfull studier har dock behandlat det synergistiska förhållandet mellan fager och antibiotika. Här rapporterar vi en omfattande analys av interaktionen mellan fager och antibiotika som utvärderar synergism, additivism och antagonism för alla klasser av antibiotika med kliniskt uppnåeliga stökiometrier. Vi kombinerade en optiskt baserad realtidsavläsning av mikrotiterplattor med en matrisliknande värmekarta över behandlingsstyrkor för att mäta synergi mellan fager och antibiotika (PAS), en process som vi kallar synografi. Synografin mellan fager och antibiotika utfördes mot en pandemisk läkemedelsresistent klongrupp av E. coli (ExPEC) med antibiotikanivåer som täcker den lägsta hämmkoncentrationen (MIC) över sju olika virustitrar. Våra resultat tyder på att fager under vissa förhållanden ger en adjuverande effekt genom att sänka MIC för läkemedelsresistenta stammar. Vidare är synergistiska och antagonistiska interaktioner i hög grad beroende av mekanismen för bakteriehämning av den antibiotikaklass som är kopplad till fagen, och när synergism observeras undertrycker den uppkomsten av resistenta celler. Värdförhållanden som simulerar infektionsmiljön, inklusive serum och urin, undertrycker PAS på ett bakterietillväxtberoende sätt. Slutligen tycks fagenas explosionsstorlek vara en viktig drivkraft för synergismen. Sammantaget tyder dessa data på att lytiska fager kan återuppliva ett ineffektivt antibiotikum för tidigare resistenta bakterier, samtidigt som de också synergiserar med antibiotika på ett klassberoende sätt, processer som kan dämpas av lägre bakterietillväxthastigheter som finns i värdmiljöer.
Betydelse Uttalande Bakteriofagterapi (fagterapi) är ett lovande tillvägagångssätt för att bekämpa ökningen av multiresistenta bakterier. För närvarande är den föredragna kliniska modaliteten att kombinera fager med ett antibiotikum, en metod som anses förbättra effektiviteten. Antagonism mellan fager och antibiotika har dock rapporterats, valet av fager och antibiotika är ofta inte empiriskt bestämt och värdfaktorernas inverkan på effektiviteten är okänd. Här undersöker vi interaktioner mellan fager och antibiotika för antibiotika med olika verkningsmekanismer. Våra resultat tyder på att fager kan sänka den fungerande MIC för bakteriestammar som redan är resistenta mot antibiotikan, är beroende av antibiotikaklassen och stökiometrin i parningen, och påverkas dramatiskt av värdens mikromiljö.