Utveckling av antimikrobiella brytpunkter

Skapa ett globalt samförstånd om antimikrobiella brytpunkter för att bekämpa antibiotikaresistens i framtida läkemedel.

Världshälsoorganisationen konstaterar att vi befinner oss i ”en kapplöpning mot tiden när det gäller att utveckla nya antibiotika”, med mycket få antibiotika i läkemedelsutveckling. Detta kan bero på att vi har fått slut på idéer eller att avkastningen på investeringarna anses vara dålig. Dessutom kan den hastighet med vilken bakterier utvecklar ny resistens dämpa entusiasmen hos vem som helst. Detta, tillsammans med den globala spridningen av resistenta bakterier mellan länder, innebär att vi nu har en situation som kräver omedelbara reaktioner från regeringarna.

Under de senaste tre decennierna har inga nya antibiotikaklasser upptäckts. Nya medlemmar i redan kända grupper av antimikrobiella medel har utvecklats och några av dessa har kombinerats med beta-laktamashämmare. Centralt för pågående globala insatser är standardiseringen av definitionen av resistens för varje relevant antimikrobiellt medel och art.

Antimikrobiella brytpunkter

Under de senaste 15 åren har det europeiska samfundet av mikrobiologer och specialister på infektionssjukdomar fastställt gemensamma brytpunkter för Europa. En antimikrobiell brytpunkt är den överenskomna koncentrationen av ett medel vid vilken bakterier kan och inte kan behandlas med det antimikrobiella medlet i fråga. Detta kommer att relateras till den dos som krävs för att behandla mottagliga bakterier. I huvudsak är brytpunkten en konstgjord eller snarare beslutad koncentration som motsvarar den dos som krävs för att hämma bakterietillväxten vid relevanta infektioner.

En typisk brytpunkt är S≤1 och R>4 mg/L, vilket bör tolkas som att allt som har en minsta inhibitionskoncentration (MIC) som är mindre än eller lika med 1 ska kategoriseras som ”mottagligt” (möjligt att behandla med överenskommen standarddosering av medlet i fråga), och allt som har en MIC på över 4 ska kategoriseras som ”resistent” (inte möjligt att behandla ens med högsta möjliga dos). Allt däremellan kategoriseras som ”intermediärt” (kan behandlas med en ökad dosering). I takt med att nya resistensmekanismer utvecklas utvecklas doseringsscheman, och andra infektioner eller bakterier än de som ursprungligen utvärderades ska inkluderas. Det finns ett behov av att se över och ibland revidera dessa brytpunkter.

Till helt nyligen hade vi ingen folkräkning om detta. Även om allt fler länder antar rekommendationerna från EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) finns det fortfarande många länder som använder andra system – oftast det amerikanska systemet genom CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). I praktiken innebär detta att antimikrobiella medel kan ha olika brytpunkter i olika länder, vilket innebär att en isolerad bakterie kan kategoriseras som mottaglig och resistent mot ett medel i två länder. Om vi ska kunna ta itu med problemet med antibiotikaresistens måste vi jämföra dem i samma omfattning på global nivå. Detta är EUCAST:s uppgift.

EUCAST:s historia

Sedan 1970-talet har brytpunktskommittéer som EUCAST fastställt brytpunkterna för fenotypisk antimikrobiell känslighetstestning som en del av de reglerande processerna för godkännande av nya läkemedel. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och EUCAST utarbetade ett standardförfarande (SOP) för fastställande av brytpunkter för testning av antimikrobiell känslighet. SOP infördes som en del av det centraliserade förfarandet för bedömning och godkännande av nya läkemedel i Europeiska unionen.

Under 2008 hade endast 20-30 procent av de europeiska länderna antagit EUCAST:s riktlinjer. År 2015 har denna siffra ökat till 90 procent, och flera icke-europeiska länder har följt efter. Dessa inkluderar nationer som sträcker sig så långt som Australien, Nya Zeeland, Sydafrika och Marocko. Före EUCAST skulle det ha varit särskilt komplicerat att använda ett gemensamt system med tanke på att det fanns sju olika system.

Om EUCAST:

• EUCAST behandlar brytpunkter och tekniska aspekter av fenotypisk in vitro antimikrobiell känslighetsprövning och fungerar som EMA:s kommitté för brytpunkter.
• EUCAST består av en grupp forskare, främst från området klinisk mikrobiologi, som utvecklar metoder och brytpunkter inom området känslighetstestning av bakterier och svampar.
• EUCAST består av en allmän kommitté med representanter från alla länder.
• EUCAST:s styrkommitté, med representanter från den allmänna kommittén och med experter på området, förbereder alla beslut och samråder med den allmänna kommittén, EMA, ECDC och omvärlden i stort i en öppen samrådsprocess.
• EUCAST:s underkommittéer behandlar specifika områden, t.ex. svampar, anaerobbakterier, upptäckt av specifika resistensmekanismer etc.
• Finansiering sker från ESCMID och ECDC.

Utveckling av brytpunkter

Processen för att definiera brytpunkter bygger på arbetet i en kommitté som består av personer med olika bakgrund inom klinisk mikrobiologi och infektionssjukdomar. Efter forskning om och diskussioner om parametrar – t.ex. antimikrobiell aktivitet, resistensmekanismer, farmakokinetik och farmakodynamik – kommer data om kliniska resultat att definiera den koncentration som kommer att tjäna som brytpunkt. I slutet av processen offentliggörs den som en preliminär brytpunkt på EUCAST:s webbplats och öppnas för samråd. Man samlar in yttranden och diskuterar dem, och slutligen publiceras slutliga brytpunkter och motargument.

Samman med EMA har EUCAST fastställt brytpunkter för cirka 10 nya agens och är för närvarande upptagen med flera föreningar som fortfarande behandlas. Företag som håller på att utveckla nya medel uppmuntras att söka kontakt med EUCAST tidigt i utvecklingscykeln för att få råd om förfarandet. Vi kan också hjälpa till att bana väg för utvecklingen av AST-material som behövs för känslighetstestning av det nya agenset.

Trots den senaste tidens framgångar för EUCAST finns det fortfarande obeslutsamma länder. I många länder fattar laboratorierna individuella beslut, och det är inte ovanligt att länderna hamnar i den olyckliga situationen att de har två system. Eftersom de två systemen inte stämmer överens, särskilt när det gäller äldre medel, är detta till nackdel för både patientvård och pågående program för resistensövervakning.

I Storbritannien rekommenderade British Society for Antimicrobial Chemotherapy (BSAC) nyligen brittiska laboratorier att anta EUCAST-riktlinjerna och informerade laboratorier om att den BSAC-rekommenderade metoden inte kommer att uppdateras efter utgången av 2015. I USA finns det två uppsättningar brytpunkter, de som beslutas av FDA som en del av registreringsprocessen och de som rekommenderas av CLSI. För att komplicera saken ytterligare arbetar nu en grupp amerikanska forskare som en integrerad del av EUCAST.

Alla är överens om att internationell enighet skulle vara till fördel för alla. För att kunna utföra vardagliga känslighetstester skulle ansträngningarna för att bekämpa antimikrobiell resistens och spridningen av resistenta organismer, utvecklingen av nya medel och ny diagnostik ha stor nytta av att ha en enhetlig definition av brytpunkter för användning vid fenotypisk känslighetstestning.

Bakterier bekämpar antibiotika globalt, oavsett geografiska gränser, och vi måste ha samma inställning i vår forskning.

Gunnar Kahlmeter är kommunikationsansvarig och tidigare ordförande för ESCMID samt samordnare för kliniska data och tidigare ordförande för EUCAST.

Följ oss på Twitter och Facebook för att få uppdateringar om de senaste nyheterna om läkemedels- och bioläkemedelstillverkning!