The effect of amiodarone on warfarin anticoagulation: a register-based nationwide cohort study involving the Swedish population
Diskuse
V této studii zahrnující 754 pacientů jsme zjistili, že zahájení léčby amiodaronem přechodně zvýšilo průměrný INR z 2.6 na 3,1. Podíl pacientů se supraterapeutickým INR nad 3 se zvýšil 3krát z 12 % na 37 %. Podíl pacientů s INR > 4 se zvýšil ještě více (6krát), z 0,9 % na 5,5 %. Následné průměrné snížení dávky warfarinu bylo 25 %.
Existuje několik dobře provedených studií využívajících genetické a klinické faktory, jako je např. ko-medikace, k předpovědi adekvátní počáteční dávky warfarinu 10-12. Longitudinálních údajů o vlivu zavedení amiodaronu u pacientů na stabilním warfarinovém režimu je však málo. Sanoski et al. zkoumali zavedení různých udržovacích dávek amiodaronu u 43 pacientů na warfarinu. Vzhledem k prospektivnímu designu a explicitní snaze o udržení stabilního INR v rámci studie však na rozdíl od našeho retrospektivního a naturalistického přístupu nezaznamenali během sledování žádný účinek s ohledem na změny INR 14 . Lu et al. retrospektivně zkoumali 70 pacientů na současné léčbě warfarinem a amiodaronem. Studie prokázala relativní riziko dosažení supraterapeutického INR > 5 u jedinců na kombinované léčbě 1,36 ve srovnání s jedinci na samotném warfarinu. Přestože studie ukázala, že riziko bylo nejvýraznější během prvních 12 týdnů léčby amiodaronem, nebylo možné riziko v rámci tohoto časového období stratifikovat 13 .
Předkládané šetření švédské populace potvrzuje zvýšené riziko supraterapeutických hodnot INR během prvních 12 týdnů a, což je důležité, naznačuje, že toto riziko vrcholí 3 týdny po zahájení léčby amiodaronem (obr. 3). To dokládá důležitost pečlivého sledování INR po zahájení léčby amiodaronem u pacientů užívajících warfarin. Se záměrem popsat monitorování antikoagulace jsme zjišťovali podíl pacientů, kteří si nechali zkontrolovat INR během několika prvních týdnů po zahájení léčby amiodaronem. U třetiny pacientů nebylo INR změřeno do týdne od zahájení léčby amiodaronem a u jednoho z 10 pacientů nebylo INR monitorováno ani po 2 týdnech léčby potenciálně interagujícím lékem. Ačkoli tyto výsledky naznačují dostatečnou míru monitorování, naznačují, že povědomí některých předepisujících lékařů o interakci může být omezené, což pacienty vystavuje zbytečnému riziku nežádoucího krvácení.
V této studii bylo průměrné snížení dávky warfarinu, 25 týdnů po zahájení léčby amiodaronem, 25 %. Naše výsledky jsou zhruba v souladu s některými předchozími studiemi 5, 11, 14, ale ne se všemi 15, 16, 24. Rozdíly lze vysvětlit různými faktory, jako jsou rozdíly v designu studie, místní tradice klinického monitorování a udržovací dávky amiodaronu. Kromě toho mohou být některé rozdíly výsledkem náhody, protože několik výše uvedených studií bylo poměrně malých. Prospektivní studie Sanoskiho et al. je zajímavá tím, že snížení dávky warfarinu bylo 44 % již po 7 týdnech. Po 12 měsících byl pokles dávky warfarinu ve srovnání s výchozí hodnotou pouze 19 %. Podstatně větší počáteční interakční efekt je pozoruhodný, ale může odrážet použití poměrně velké zaváděcí dávky amiodaronu přibližně 900 mg/den a následné rychlé zvýšení dávky warfarinu, po kterém následovalo skromnější udržovací dávkování pod 250 mg den-1 . Dalším vysvětlením může být snížená compliance s předepsaným amiodaronem 14. Ačkoli výše dávek warfarinu nebyla v práci Lu et al. kvantifikována, je zajímavé, že naznačuje podobný vzorec 13. Opačný vývoj pozorovaný v naší studii u dávek warfarinu, které se po celou dobu studie stále snižují, může částečně odrážet zpoždění v reakci na zvýšené INR pozorované v odpovídajícím časovém období.
Frekvence monitorování INR během prvního a druhého týdne po zahájení léčby amiodaronem byla 67 % a 90 %. Tyto výsledky jsou v kontrastu s našimi nedávno publikovanými údaji o antikoagulaci po zahájení léčby karbamazepinem, dalším lékem s velkým potenciálem interakce s warfarinem, kde byly odpovídající hodnoty 54 % a 79 %22. Výsledky tedy mohou naznačovat větší povědomí o riziku zahájení léčby amiodaronem, což snižuje podíl pacientů vystavených zvýšené antikoagulaci ve švédské populaci. Značná část pacientů je však stále vystavena supraterapeutickému INR a je zřejmá potřeba pečlivějšího sledování a včasné úpravy dávky po zahájení léčby amiodaronem. Optimální frekvence monitorování nebyla stanovena, ale na základě našich klinických zkušeností se může blížit frekvenci jednou za 3 až 4 dny až do stabilizace hodnot INR. Během tohoto adaptačního období by předepisující lékaři měli počítat s nutností snížení dávky warfarinu. Bylo navrženo preventivní snížení dávek o 25 až 65 % 14-16. Ačkoli s ohledem na velkou interindividuální variabilitu může být obtížné stanovit pevnou úpravu dávky, současné údaje naznačují průměrné snížení o 25 %.
Výhodou je velký rozsah studie, jehož výsledkem je vyšší přesnost s úzkými intervaly spolehlivosti a jasný popis longitudinálního vývoje INR a dávek warfarinu. Důležitou předností současné studie je možnost zabývat se spíše intraindividuálními než interindividuálními změnami. Nejenže to zlepšuje statistickou sílu, ale také snižuje riziko záměny, protože každý jedinec byl použit jako vlastní kontrola. Například etnický původ se sice může u dvou subjektů studie 10 lišit, ale zřejmě zůstává u každého jednotlivce konstantní a neovlivňuje analýzy.
Je třeba vzít v úvahu některá relevantní omezení. Použití údajů z registru omezuje množství informací dostupných pro každého pacienta. Ačkoli má například využívaný lékový registr tu výhodu, že poskytuje údaje o vydaných, nikoli předepsaných lécích, nelze určit skutečnou úroveň adherence k lékům. Nicméně díky zahrnutí pouze pacientů s druhou a třetí dispenzaci amiodaronu se domníváme, že úroveň adherence v analyzované kohortě je výrazně vyšší. Do analýzy navíc nemohly být zahrnuty informace o dávce amiodaronu, což je do jisté míry omezení této studie. Jiné studie ukázaly, že dávka amiodaronu je v nepřímé korelaci s dávkou warfarinu 14, 24. Zahájení podávání amiodaronu ve Švédsku je však přísně standardizováno. U perorálně podávaného amiodaronu, který se používá u většiny jedinců s fibrilací síní (indikace pro většinu osob současně léčených amiodaronem), se tak v prvním a druhém týdnu doporučují denní zaváděcí dávky 600 a 400 mg. Od třetího týdne se naprosté většině pacientů vydává udržovací dávka 200 mg denně 25. Z toho vyplývá, že počáteční vývoj INR a výše dávky pravděpodobně odráží účinek zaváděcí dávky, zatímco následné snížení dávky warfarinu ve 25. týdnu odráží účinek udržovací dávky přibližně 200 mg amiodaronu. Aby bylo zajištěno zahrnutí pouze stabilních uživatelů warfarinu s novým zahájením léčby amiodaronem, kterým nebyly vydány jiné potenciálně interagující léky, byla do analýzy zahrnuta relativně malá část původně prověřované populace (754 z 5446). Ačkoli je tato ztráta metodologicky odůvodněná, nelze vyloučit výběrové zkreslení. Někteří pacienti mohli například případně ukončit léčbu amiodaronem z důvodu závažnější interakce mezi amiodaronem a warfarinem. V takovém případě by teoreticky mohl být rozsah interakce podhodnocen.
Nakonec, databáze použité ve studii neobsahovaly informace o krvácivých příhodách v souboru, a proto jsme nemohli analyzovat klinický dopad interakčního efektu (viz obr. 1). Lze však důvodně předpokládat, že expozice INR nad terapeutickým intervalem s sebou nese zvýšené riziko krvácení, a skutečně souběžné užívání warfarinu a amiodaronu bylo spojeno se zvýšeným rizikem hospitalizací souvisejících s krvácením9.
Závěrem lze říci, že ačkoli byly dávky warfarinu u většiny pacientů adekvátně upraveny, více než jeden ze tří pacientů zahajujících současnou léčbu amiodaronem byl během 3 týdnů vystaven supraterapeutickému antikoagulačnímu účinku. Aby se dále předešlo zbytečným závažným krvácením, mělo by být zahájení léčby amiodaronem doprovázeno pečlivějším sledováním INR, přičemž se předpokládá průměrné snížení dávky o 25 %.
.