Toxikologie
Aspartam (E951) je syntetické, dipeptidové, intenzivní sladidlo, které je téměř 180-200krát sladší než sacharóza, s odpovídající nízkou kalorickou hodnotou. Aspartam je široce používán ve více než 6 000 výrobcích po celém světě s obrovským komerčním výsledkem pod mnoha značkami.1 Aspartam je velmi populární díky svým sníženým nákladům, nízké kalorické hodnotě, atraktivní reklamě a jistotě, že přispívá k regulaci hmotnosti. Obliba aspartamu mezi spotřebiteli spočívá v problémech spojených s konzumací sacharózy.2 U diabetiků omezují potíže s regulací hladiny cukru v krvi konzumaci běžného cukru. Je to způsobeno tím, že diabetici nemají dostatečnou hladinu inzulinu, hormonu, který řídí vstřebávání cukru do krve. Aspartam pomáhá při omezování příjmu sacharózy ve formě náhradního cukru a uvolňuje velmi nízké množství energie, resp. Je metabolizován pomaleji než sacharóza, což umožňuje, aby hladina cukru v krvi zůstala dlouhodobě stabilnější. Jedinci s reaktivní hypoglykémií produkují po rychlém vstřebání glukózy do krevního oběhu nadbytek inzulinu.3 To způsobuje, že hladina glukózy v jejich krvi klesá pod množství potřebné pro fyziologické funkce. Stejně jako diabetiky nutí vyhýbání se potravinám s vysokým glykemickým indexem často volit jako alternativu umělá sladidla. Sacharóza podporuje vznik zubního kazu díky tomu, že bakterie, které se přirozeně vyskytují v ústní dutině člověka, jsou schopny účinně využívat sacharózu jako zdroj potravy a uvolňují odpadní látky, které degradují sklovinu. Na rozdíl od sacharózy mikroflóra přítomná v zubním plaku aspartam nevyužívá. Vzhledem k této vlastnosti se doporučuje používat aspartam ve formě předepsaných léků bez cukru, kdykoli je to možné.4,5 Z těchto důvodů se aspartam stále častěji zavádí do běžně konzumovaných potravin, jako jsou dietní limonády, cereálie a dezerty bez cukru, jogurty, žvýkačky, sirupy, ústní osvěžovače, bonbony, zdravotní nápoje, doplňky stravy, a doporučuje se při hubnutí a u osob trpících nesnášenlivostí glukózy a cukrovkou 2. typu.6
Chemické informace týkající se aspartamu
Objev: V roce 1965 chemik James Schlatter pracující ve výzkumných laboratořích společnosti G. D. Searle náhodou objevil aspartam. Při jedné mezireakci přípravy inhibitoru gastrinu se mu náhodou část roztoku rozlila na ruku. Bez ohledu na všechna bezpečnostní opatření si olízl prst, aby zvedl kousek papíru, a dozvěděl se o intenzivní sladké chuti chemikálie.7 V roce 1970 Cloninger a Baldwin publikovali zprávu v časopise Scienceto návrhu na jeho použití jako umělého sladidla.8
Syntéza
Syntéza aspartamu je však poněkud komplikovaná přímá Inkubace kyseliny L-asparagové a methylesteru fenyl- alaninu spolu s některými mikroorganismy dává aspartam i na komerční úrovni. Chemická syntéza aspartamu zahrnuje dva hlavní chemické procesy nazvané Z- a F- proces. Proces Z zahrnuje především dehydrataci benzyloxykarbonyl-L-asparagové kyseliny acetanhydridem. Anhydrid se poté spojí s methylesterem L- fenylalaninu v toluenu za vzniku směsi benzyloxykarbonyl α a β aspartamů. Ochranné skupiny se odstraní hydrogenolýzou. Po krystalizaci směsi isomerů α a β aspartamu vzniká aspartam9. F-proces zahrnuje ochranu aminoskupiny kyseliny asparagové formylovou skupinou a následnou přirozenou dehydrataci za vzniku anhydridu. Anhydrid se pak spojí buď s L-fynylalaninem, nebo s jeho methylesterem a formylová skupina se odstraní kyselou hydrolýzou.10 Výsledná směs α a β aspartamu upravená vodnou methanolovou úpravou, krystalizací a neutralizací nakonec poskytuje komerční aspartam.
Chemické a fyzikální vlastnosti
Aspartam se skládá ze dvou aminokyselin L-asparagové kyseliny a L-fenylalaninu. Je to bílý krystalický intenzivně sladký prášek bez zápachu s molekulovým vzorcem (obrázek 1) C14H18N2O5 spolu s molární hmotností 294,31 g mol-1. Hustota aspartamu je 1,347 g/cm3 s vysokým bodem tání mezi 246-247 °C. V silně alkalických a kyselých podmínkách aspartam hydrolyzuje. Ve vodném roztoku je vztah mezi pH a stabilitou aspartamu zvonovitá křivka s maximem stability při pH 4,3. Rozpustnost aspartamu se mění s ohledem na změny pH a teploty. Aspartam je také mírně rozpustný v alkoholu. Aspartam je lépe rozpustný v kyselých roztocích o vyšší teplotě. Rozpustnost aspartamu ve vodě je asi 0,03 gm/ml na kyselém pH 3 při pokojové teplotě. Jako dipeptid má aspartam určitá omezení. Předpokládá se, že při zahřívání ztrácí svou integritu, proto se nemůže používat při pečení, vaření nebo dlouhodobém skladování v kapalinách.11,12
Biochemie aspartamu
Hydrolyza: Po brzkém požití aspartam podléhá ve střevním lumen hydrolýze a přeměňuje se na tři hydrolytické produkty pojmenované jako fenylalanin (50 %), kyselina asparagová (40 %) a methanol (10 %).13
Metabolismus: Aspartam se široce používá ke slazení různých nízkokalorických a nízkokalorických dietních potravin a nápojů. Po požití se během metabolismu aspartam rozkládá ve střevním lumen. Kromě jeho složek aminokyselin kyseliny asparagové a fenylalaninu a methanolu se dále rozkládá za vzniku formaldehydu, kyseliny mravenčí a diketopiperazinu, které se dále metabolizují in vivo .14,15 Produkce esenciální aminokyseliny fenylalaninu představuje zdravotní riziko pro osoby narozené s fenylketonurií (PKU), což je vzácné dědičné onemocnění. Produkce methanolu však není při metabolismu aspartamu příliš vysoká, přesto však přispívá k toxicitě.16
Způsob účinku pravděpodobně zodpovědný za nežádoucí účinek
Produkt metabolismu aspartamu fenylalanin hraje důležitou roli v regulaci neurotransmiterů.17 Kyselina asparagová má důležitou roli jako excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému spolu s glutamátem. Glutamát, asparagin a glutamin se tvoří ze svého prekurzoru, kyseliny asparagové. Methanol se v těle přeměňuje na formát, který se buď vylučuje, nebo může dávat vznik formaldehydu a diketopiperazinu (karcinogen) a řadě dalších vysoce toxických derivátů. Poškození mitochondrií aspartamem podporuje apoptózu buněk vedoucí k produkci GABA. Poté dochází k narušení buněčné stěny a buňky se stávají propustnějšími. Tento jev způsobuje poškození buněčného endotelu kapilár. To vede k oxidačnímu stresu, který má za následek neuro-degeneraci. Přímé a nepřímé neurologické vedlejší účinky spojené s konzumací aspartamu také nepříznivě ovlivňují narušené učení a emoční funkce. Metabolismus aspartamu mění koncentrace noradrenalinu, adrenalinu a dopaminu. Nedostatek spánku, záchvaty, deprese a bolesti hlavy jsou možnými vedlejšími účinky změny regionálních koncentrací katecholaminů v mozku.13
Historické prostředí kontroverze aspartamu
Postup hodnocení bezpečnosti v případě aspartamu a dalších syntetických potravinářských přídatných látek prochází různými monitorovacími postupy. Bezpečnost aspartamu byla hodnocena různými regulačními orgány. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a další regulační orgány považují aspartam za bezpečný zvýrazňovač chuti a sladidlo, ale status aspartamu je stále kontroverzní vzhledem k dostupnosti velkého množství literatury o negativním vlivu na zdraví a nepříznivém účinku konzumace aspartamu.17,18 Vůbec první kontroverze související s užíváním aspartamu se objevila po téměř dvou a půl desetiletích od objevu aspartamu, kdy v roce 1996 Ralph G. Walton, psycholog z Northeastern Ohio Universities College of Medicine, samostatně publikoval analýzu aspartamu a hned při prvním výzkumu dospěl k závěru, že studie financované průmyslem nezjistily žádné obavy o bezpečnost, zatímco 84 z 92 nezávislých studií (ve formě studií nefinancovaných průmyslem, dopisů editorům, kazuistik, recenzí, článků nebo kapitol knih) obavy o bezpečnost identifikovalo.19 Tato problematika se stala populární poté, co na ni upozornil televizní pořad 60 minut, a byla široce diskutována. Jako vyvrácení Waltonových tvrzení vyjádřila svůj nesouhlas aspartamová informační služba (služba poskytovaná společností Ajinomoto, hlavním výrobcem a dodavatelem aspartamu).20 V roce 2005 zmínil John Briffa, že téměř 100 % studií financovaných průmyslem (buď zcela, nebo částečně) dospělo k závěru, že aspartam je bezpečný, zatímco 92 % nezávisle financovaných studií zjistilo, že aspartam má potenciál nežádoucích účinků.21 Tato informace byla pro společnost zcela nečekaná a překvapivá. Aspartam se v potravinách používá již více než tři desetiletí. Jeho bezpečnost byla čas od času hodnocena různými regulačními agenturami. Navrhl silnou potřebu přehodnocení hodnocení bezpečnosti, aby bylo možné časem vyvodit nová aktualizovaná rozhodnutí.22 Od prvního nepříznivého účinku aspartamu odhaleného prostřednictvím experimentů zůstává aspartam chemickou látkou, která je předmětem zájmu výzkumníků. Pozoruhodným posouzením stavu bezpečnosti aspartamu jako nevýživného sladidla byla kritická studie provedená nezávislým panelem uznávaných odborníků pod vedením Dr. Williama Waddella. Výběr panelu byl založen na dosažení mezinárodního zastoupení z různých oblastí toxikologie relevantních pro aspartam, včetně toxikokinetiky, metabolismu, patologie, toxikologie potravin, biostatistiky, epidemiologie a obecné toxikologie. Panel zkoumal vědeckou literaturu týkající se absorpce, metabolismu, toxikologie a epidemiologických studií a celosvětové aktuální úrovně spotřeby aspartamu.23,24
Možné související zdravotní problémy
Počet lidí trpících cukrovkou, obezitou, hypertenzí a srdečními chorobami atd. se každoročně zvyšuje. Zvyšující se množství cukrů v potravinách, sladkostech, nealkoholických nápojích atd. vyvolává určité obavy z jejich vlivu na zdraví. V současné době se však umělá sladidla těší široké pozornosti. Je však velmi důležité sledovat otázku jejich bezpečnosti. Bylo zjištěno, že aspartam má souvislost s progresí mnoha klinických poruch včetně hepatotoxicity, nefrotoxicity, nerovnováhy neurotransmiterů a kognitivních abnormalit. Bylo zjištěno, že muži jsou v mnoha případech náchylnější než ženy.25-28 Vysoká hladina přirozeně se vyskytující esenciální aminokyseliny fenylalaninu představuje zdravotní riziko pro osoby narozené s fenylketonurií (PKU), což je vzácné dědičné onemocnění. Pacienti s fenylketonurií by tedy neměli aspartam konzumovat.28 Aspartam by mohl být hlavní příčinou změn chování, včetně impulzivního chování, nedostatku trpělivosti, snížení pohybové aktivity a nervosvalové koordinace.29 Konzumace aspartamu během těhotenství by mohla poškodit plod. Snížení průměrné hmotnosti placenty a matky a plodu, délky pupečníku a kariometrických parametrů v jádrech hepatocytů plodu většina kariometrických parametrů hepatocytů byla také dobře zdokumentována po léčbě aspartamem u potkanů.6 Expozice aspartamu in utero může ovlivnit prostorové poznávání a homeostázu glukózy u myší, zejména u samců.25 Po konzumaci aspartamu byl rovněž zaznamenán přírůstek tělesné hmotnosti, přechodné zvýšení krevního tlaku a plazmatických hodnot glukózy a triglyceridů spolu s přechodným snížením plazmatické močoviny.8 Změna homeostázy glukosy požitím aspartamu byla rovněž dobře zdokumentována o deset let dříve.25 Aspartam měl schopnost měnit normální zásobu antioxidačních enzymů v mnoha orgánech, jako jsou játra a ledviny.30 Dokonce i dlouhodobá konzumace aspartamu mohla vést k oxidačnímu stresu také v erytrocytech a krevních buňkách.31 Bylo také zjištěno, že léčba aspartamem je hlavní příčinou oxidačního stresu v imunitních orgánech, jako je slezina, brzlík, lymfatické uzliny a kostní dřeň, u potkanů léčených aspartamem s nedostatkem folátu. Produkce volných radikálů v těchto citlivých orgánech by mohla přispívat k nízké imunitě a činit tyto orgány náchylnými k infekcím.32 Bylo také zjištěno, že aspartam je potenciálním karcinogenem pro některé zvířecí modely. Z epidemiologického hodnocení však nebyl k dispozici žádný významný důkaz.33 Aspartam byl shledán viníkem indukce hepatocelulárního karcinomu a bronchiálního karcinomu u myších samců, když byl vnášen prenatálně po celý život prostřednictvím krmiva.27 Slinné žlázy jsou rovněž citlivé vůči expozici aspartamu. Na modelu hlodavců byly zaznamenány degenerativní změny v architektuře tkáně příušních slinných žláz spolu s hyperchromatismem, pleomorfismem a abnormální mitózou v podčelistní žláze.34 Aspartam by také mohl být zodpovědný za snížení počtu červených krvinek, objemu sbalených krvinek, koncentrace hemoglobinu, počtu bílých krvinek, krevních destiček a hormonu testosteronu a následné snížení aktivity enzymu acetylcholinesterázy.29 Následné perorální podávání aspartamu vedlo k významnému zvýšení produkce interleukinu-1 IL-β (IL-β) a tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α) v mozku doprovázenému významným poklesem hladiny neurotropního faktoru odvozeného z mozku (BDNF) a serotoninu.35 Konzumace aspartamu vedla k detekovatelnému množství methanolu v krvi. Předpokládá se, že metabolity aspartamu včetně methanolu by mohly být zodpovědné za vznik oxidačního stresu v oblastech mozku.36 Světelná a elektronová mikroskopická histologická studie ukázala, že perorální podávání aspartamu (i v malé dávce jako 250 mg/kg/den po dobu šesti týdnů) by mohlo vést k výraznému postižení frontální kůry.37
Legislativa
Podle evropské a irské legislativy by všechny potravinářské výrobky obsahující aspartam nebo aspartam-acesulfamovou sůl, označené v seznamu složek jejich specifickým názvem, měly být na etiketě zřetelně označeny slovy „obsahuje zdroj fenylalaninu“. Pokud je aspartam (E 951) nebo aspartam-acesulfamová sůl (E 962) označen v seznamu složek, pak musí být na etiketě uvedeno: „Obsahuje aspartam (zdroj fenylalaninu)“.38
Perspektiva
Přestože výsledky výzkumu na hlodavcích prokázaly řadu negativních účinků aspartamu, je status aspartamu stále sporný. Kromě všech kontroverzí je aspartam široce dostupný na trhu pro neomezené použití bez jakéhokoli tištěného upozornění na omezený příjem. Dvěma významnými důvody, které stojí za hrou na prodej a nákup, jsou nedostatečné povědomí o chemii, která stojí za umělou sladkostí, a špatná schopnost společnosti korelovat mezi sledováním spotřeby a souvisejícími zdravotními problémy. Všechna experimentální výzkumná data dostupná v literatuře se stále zdají být nedostatečná k prokázání celkové bezpečnosti užívání aspartamu. Mnoho financovaných výzkumných studií hovoří o bezpečnosti, zatímco mnoho nezávislých výzkumných experimentů spojuje s konzumací aspartamu mnoho nežádoucích účinků. Je zapotřebí dalších výzkumných experimentů, které by rekapitulovaly dostupná fakta o aspartamu nezaujatým způsobem. Nyní je čas ukončit kontroverzi vhodnými experimenty potřebnými k posouzení vlivu aspartamu a jeho metabolitů na prostředí in vivo. Rovněž by měl být zkoumán podíl aspartamu na progresi různých klinických poruch. Ženy by se také měly vyvarovat konzumace aspartamu zejména během těhotenství, gravidity a laktace. Aspartam je pro svůj nízký obsah kalorií velmi oblíbený i v jiných vrstvách společnosti. Aspartam je zařazován jako náhrada stolního cukru pro usnadnění hubnutí.39 Lidé by se měli vyvarovat konzumace dietních výrobků, které obsahují aspartam jako sladidlo. Místo konzumace takového sladkého výrobku by měli dávat přednost dietním látkám, které mají neutrální chuť a konzumují přirozený nízký obsah cukru. Konzumaci aspartamu kojenci a dětmi ve formě komerčně dostupných žvýkaček, karamelu, sladkých výrobků bez cukru, zdravotních doplňků v prášku a dietních studených nápojů by měli rodiče důrazně odrazovat od opatrnosti. I velmi malé děti a kojenci se někdy snadno dostanou do kontaktu s aspartamem ve formě bonbonů, karamelu, nízkokalorických snacků, sušenek, dietní koly a osvěžovačů úst. Neustálá expozice aspartamu v takto raném věku by mohla vést k závažným metabolickým poruchám.40 V literatuře je k dispozici mnoho důkazů, které dávají do souvislosti užívání aspartamu a zdravotní poruchy. Přestože je aspartam považován za bezpečný pro dospělé, stále se nedoporučuje pro děti. Ačkoli je aspartam sladkým dobrodiním pro ty, kteří jsou diabetici a nejsou schopni konzumovat běžný cukr kvůli svým zdravotním obavám souvisejícím s příjmem cukru, přesto je velmi nutná přísná kontrola. Autoři doporučují, aby konzumaci aspartamu sledovali i diabetici, protože není nutné používat umělé sladidlo v každém jídle. Místo toho by se k němu mělo přistupovat jako k vnímání chuti. Všichni by si měli připomenout, že žádná syntetická molekula se nepřizpůsobí lidskému organismu tak jako přírodní, rostlinná, netoxická látka. Pro naplnění stávajících mezer ve výzkumu je vhodné provést nové klinické studie. Používání aspartamu je v rámci předem stanovených limitů v pořádku. Aspartam je pouze molekula, která napodobuje sladkou chuť pro chuťové pohárky jazyka; není to přírodní forma cukru. Nemůže být prospěšný a bezpečný, pokud je konzumován nekontrolovaným způsobem.