Vývoj antimikrobiálních breakpointů

BY admin
|

Vytvoření globálního konsenzu pro antimikrobiální breakpointy v boji proti rezistenci vůči antibiotikům u budoucích léčiv.

Světová zdravotnická organizace uvádí, že se nacházíme v „závodě s časem při vývoji nových antibiotik“, přičemž ve vývoji je jen velmi málo antibiotik. Důvodem může být to, že nám došly nápady, nebo to, že návratnost investic je považována za nízkou. Navíc rychlost, s jakou bakterie vyvíjejí novou rezistenci, může tlumit nadšení kohokoli. To spolu s globálním šířením rezistentních bakterií mezi zeměmi znamená, že nyní máme situaci, která vyžaduje okamžitou reakci vlád.

Za poslední tři desetiletí nebyly objeveny žádné nové třídy antibiotik. Byli vyvinuti noví členové v již známých skupinách antimikrobiálních látek a některé z nich byly kombinovány s inhibitory beta-laktamáz. Ústředním bodem probíhajícího celosvětového úsilí je standardizace definice rezistence pro každou příslušnou antimikrobiální látku a druh.

Antimikrobiální breakpoint

V průběhu posledních 15 let stanovila evropská komunita mikrobiologů a odborníků na infekční choroby společné breakpointy pro Evropu. Antimikrobiální bod zlomu je dohodnutá koncentrace látky, při které lze a nelze bakterie danou antimikrobiální látkou léčit. Bude souviset s dávkou potřebnou k léčbě citlivých bakterií. Bod zlomu je v podstatě uměle vytvořená nebo spíše rozhodnutá koncentrace, která odpovídá dávce potřebné k inhibici růstu bakterií u příslušných infekcí.

Obvyklá hodnota bodu zlomu je S≤1 a R>4 mg/l, což je třeba interpretovat tak, že vše, co má minimální inhibiční koncentraci (MIC) menší nebo rovnou 1, je třeba zařadit do kategorie „citlivé“ (možné léčit dohodnutým standardním dávkováním příslušné látky), a vše, co má MIC vyšší než 4, je třeba zařadit do kategorie „rezistentní“ (není možné léčit ani nejvyšší možnou dávkou). Vše mezi tím je kategorizováno jako „intermediární“ (léčitelné při zvýšení dávky). S vývojem nových mechanismů rezistence se vyvíjejí dávkovací schémata a mají být zařazeny i jiné infekce nebo bakterie než ty, které byly původně hodnoceny. Je třeba tyto breakpointy přehodnotit a někdy revidovat.

Do nedávné doby jsme neměli k dispozici žádné sčítání. Přestože stále více zemí přijímá doporučení EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing), stále existuje mnoho zemí, které využívají jiné systémy – nejčastěji americký systém prostřednictvím CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). V praxi to znamená, že antimikrobiální látky mohou mít v různých zemích různé breakpointy, což znamená, že izolovaná bakterie může být ve dvou zemích klasifikována jako citlivá a rezistentní k dané látce. Pokud chceme řešit problém rezistence vůči antibiotikům, musíme je srovnávat obdobně v celosvětovém měřítku. To je úkolem EUCAST.

Historie EUCAST

Od 70. let 20. století určují výbory pro stanovení breakpointů, jako je EUCAST, breakpointy pro fenotypové testování antimikrobiální citlivosti jako součást regulačních procesů pro schvalování nových léčiv. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) a EUCAST vypracovaly standardní operační postup (SOP) týkající se stanovení breakpointů pro testování antimikrobiální citlivosti. SOP byl zaveden jako součást centralizovaného postupu pro posuzování a schvalování nových léčiv v Evropské unii.

V roce 2008 přijalo pokyny EUCAST pouze 20-30 % evropských států. V roce 2015 se toto číslo zvýšilo na 90 procent a několik mimoevropských zemí je následovalo. Patří mezi ně tak vzdálené národy, jako je Austrálie, Nový Zéland, Jihoafrická republika a Maroko. Před zavedením systému EUCAST by bylo obzvláště komplikované používat společný systém vzhledem k tomu, že existovalo sedm různých systémů.

O EUCAST:
  • EUCAST se zabývá breakpointy a technickými aspekty fenotypového testování antimikrobiální citlivosti in vitro a funguje jako výbor pro breakpointy agentury EMA.
  • EUCAST tvoří skupina vědců především z oblasti klinické mikrobiologie, kteří vyvíjejí metody a breakpointy v rámci testování citlivosti bakterií a hub.
  • EUCAST se skládá z generálního výboru se zástupci ze všech zemí.
  • Řídicí výbor EUCAST se zástupci generálního výboru a s odborníky z oboru připravuje všechna rozhodnutí a konzultuje je s generálním výborem, EMA, ECDC a celým světem v rámci otevřeného konzultačního procesu.
  • Podvýbory výboru EUAST se zabývají specifickými oblastmi, jako jsou houby, anaerobní bakterie, detekce specifických mechanismů rezistence atd.
  • Financování zajišťují ESCMID a ECDC.

Vývoj zlomových bodů

Proces, kterým se definují zlomové body, je založen na práci výboru tvořeného osobami z různých oblastí klinické mikrobiologie a infekčních chorob. Po prozkoumání a projednání parametrů – jako je antimikrobiální aktivita, mechanismy rezistence, farmakokinetika a farmakodynamika – se na základě údajů o klinických výsledcích určí koncentrace, která bude sloužit jako bod zlomu. Na konci procesu je tato koncentrace zveřejněna jako předběžný bod zlomu na internetových stránkách EUCAST a je otevřena ke konzultaci. Jsou shromažďovány a diskutovány názory a nakonec jsou zveřejněny konečné breakpointy a vyvrácené názory.

Společně s agenturou EMA stanovil výbor EUCAST breakpointy pro přibližně 10 nových látek a v současné době se zabývá několika sloučeninami, které se stále zpracovávají. Společnosti, které vyvíjejí nové látky, se vyzývají, aby na počátku vývojového cyklu vyhledaly kontakt s výborem EUCAST a získaly rady ohledně postupu. Můžeme také pomoci připravit půdu pro vývoj materiálu AST potřebného pro testování citlivosti nové látky.

I přes nedávný úspěch EUCAST stále existují nerozhodnuté země. V mnoha zemích se laboratoře rozhodují individuálně a není neobvyklé, že se země dostanou do nešťastné situace, kdy mají dva systémy. Vzhledem k tomu, že se oba systémy neshodují, zejména pokud jde o starší látky, je to na škodu jak péči o pacienty, tak probíhajícím programům sledování rezistence.

Ve Spojeném království Britská společnost pro antimikrobiální chemoterapii (BSAC) nedávno doporučila britským laboratořím přijmout pokyny EUCAST a informovala laboratoře, že metoda doporučená BSAC nebude po konci roku 2015 aktualizována. V USA existují dvě sady breakpointů, ty, o kterých rozhoduje FDA v rámci registračního procesu, a ty, které doporučuje CLSI. Aby se situace ještě více zkomplikovala, skupina amerických vědců nyní pracuje jako nedílná součást EUCAST.

Všichni se shodují, že mezinárodní jednota by byla prospěšná pro všechny. Pro provádění každodenního testování citlivosti, úsilí v boji proti antimikrobiální rezistenci a šíření rezistentních organismů, vývoji nových látek a nových diagnostik by bylo velmi prospěšné mít jednotnou definici breakpointů pro použití při fenotypovém testování citlivosti.

Bakterie bojují proti antibiotikům celosvětově, bez ohledu na geografické hranice, a my musíme zaujmout stejný přístup v našem výzkumu.

Gunnar Kahlmeter je pracovník pro komunikaci a bývalý prezident ESCMID a koordinátor klinických dat a bývalý předseda EUCAST.

Sledujte nás na Twitteru a Facebooku, kde se dozvíte nejnovější informace o farmaceutické a biofarmaceutické výrobě!