Vzorce a odpovědi na léčbu dětské aplastické anémie; síla v číslech

V tomto vydání časopisu Haematologica se Rogers a kol., zastupující 25 jednotlivých institucí, kolektivně informují o svých zjištěních diagnostických přístupů, aplikovaných léčebných postupů a odpovědí u souboru 314 dětských pacientů (ve věku 1-20 let) s diagnózou aplastické anémie (AA) shromážděných v rámci Severoamerického konsorcia pro dětskou aplastickou anémii (NAPAAC).1 Tato studie poukazuje na řadu důležitých informací; konkrétně na sílu srovnávaných údajů z registru u vzácného onemocnění, na potřebu znovu testovat a neustále zpřesňovat diagnostická kritéria, aby byla vhodná pro reálné účely, na vzorce odpovědi a relapsu na imunosupresivní léčbu (IST) v pediatrickém prostředí, včetně podstatných rozdílů ve výsledcích IST u dětí ve srovnání s dospělými, a na význam alogenní transplantace kmenových buněk (HCT) v terapii refrakterního nebo relabujícího onemocnění.

Ačkoli AA může postihnout lidi v kterékoli fázi života, s dobře popsaným bimodálním vrcholem výskytu ve vyšším věku pozorovaným u starších dětí/mladých dospělých a u osob starších šedesáti let, jedná se o vzácné onemocnění, které často představuje diagnostické dilema, přičemž získaná AA je potenciálně zmatena diferenciálem dědičných syndromů selhání kostní dřeně u mladších pacientů a hypoplastické myelodysplazie u starších pacientů. Tyto rozdíly v klinické prezentaci a potenciální rozdíly v patofyziologii mezi dětskými a dospělými pacienty s AA zdůrazňují, že je důležité mít k dispozici soubory dat věnované pediatrickým případům, na jejichž základě by bylo možné analyzovat vzorce prezentace, diagnózy a výsledků léčby, a tím doporučit terapeutické algoritmy založené na konsenzu, zejména v prostředí, v němž v minulosti docházelo ke značným rozdílům v praxi.2

Pohledy poskytnuté v analýze Rogerse a spol. přinášejí podstatné vyjasnění několika otázek týkajících se léčby dětské AA, ale také kladou několik dalších otázek buď k průběžné analýze, protože jejich soubor dat se stále rozšiřuje a dozrává, nebo jako hypotézy, které je třeba ověřit v prospektivních studiích.

Praktickým výsledkem této analýzy konsorcia je reálné posouzení použitelnosti modifikovaných Camittových kritérií pro diagnózu AA poprvé popsaných v roce 1976.3 Tato diagnostická kritéria jsou stále doporučována mezinárodními pokyny pro hodnocení závažnosti AA.4 V těchto kritériích je kromě hloubky hypocelularity kostní dřeně a cytopenie v periferní krvi vyžadován počet retikulocytů jako diagnostické kritérium AA a také jako pomoc při klasifikaci závažnosti. V předchozí analýze NAPAAC však bylo zjištěno, že hodnoty retikulocytů se mezi jednotlivými institucemi značně liší, což činí jejich zahrnutí do diagnostických kritérií nejistým.2 K řešení této hádanky nabízí Rogers et al. zajímavé pozorování ze svého souboru dat o nedostatečné korelaci mezi hemoglobinem a počtem retikulocytů v jejich dětské kohortě v době diagnózy a navrhují, že hemoglobin může být přesnějším a klinicky relevantnějším parametrem, na němž lze založit rozhodnutí o léčbě. Zatímco Camittova kritéria obstála ve zkoušce časem a jejich používání je silným doporučením, některé jejich prvky jsou založeny na relativně nízké kvalitě zdrojových dat úrovně C.4 Zjištění uvedená v práci Rogerse a kol. znovu zdůrazňují důležitost průběžného přezkoumávání a úpravy diagnostických kritérií, jakmile se objeví nové soubory údajů, jako jsou ty, které shromáždil NAPAAC.

Podobně je shromažďování a popis současných vzorců klinické praxe a míry jejího dodržování konsenzuálních pokynů spolupracujícími skupinami důležitým prvkem trvalého zlepšování praxe, zejména u vzácných stavů, kde mohou být zkušenosti jednotlivých institucí omezené. V současné době je jedním z nejrozšířenějších rozhodnutí v léčbě mladých pacientů s AA nabídnout HCT u pacientů mladších 40 let s HLA shodným sourozeneckým dárcem (MSD).74 U pacientů bez MSD se jako počáteční léčba používá IST s antithymocytárním globulinem (ATG), nejčastěji koňského původu, v kombinaci s cyklosporinem, přičemž HCT od nepříbuzných dárců (UD) je vyhrazena pro ty, kteří na ni nereagují nebo kteří po IST relabují. Z kohorty uvedené v analýze Rogerse a kol. většina HCT provedených v druhé linii léčby využívala UD, což ukazuje na nedostatek MSD pro použití v první linii, a u těch, kteří nakonec dostali HSCT druhé linie od MSD, není jasné, proč tento dárce nebyl použit v první linii. Na tuto konkrétní otázku bude možná možné odpovědět v budoucích analýzách NAPAAC.

Analýza Rogerse a kol. prokázala nápadný rozdíl ve výsledcích po IST u dětských pacientů ve srovnání s historickou kohortou dospělých pacientů. Zatímco kompletní odpověď (CR) byla zaznamenána pouze u 10 % dospělých léčených IST8 , v kohortě pediatrických pacientů byla míra CR téměř 60 %. Navzdory této vynikající míře odpovědí vedl vzorec kontinuálních příhod, včetně úmrtí, relapsu nebo transformace v hematologickou malignitu po IST, k neuspokojivému pětiletému přežití bez příhod (EFS) ve výši 62 %, podobně jako v případě zjištění Yoshidy a spol.6 . Zjištění, že i po zdánlivě úspěšné léčbě pomocí IST dochází k pokračujícímu výskytu příhod, dále posiluje názor, že normalizace parametrů periferní krve a buněčnosti kostní dřeně po imunosupresi neznamená normalizaci hematopoetické klonality a/nebo imunologického repertoáru, a v důsledku toho zůstává kdysi aplastická kostní dřeň vystavena trvalému riziku rekurentní aplazie, klonální evoluce a/nebo maligní transformace (obrázek 1).

Obrázek 1. Imunitně zprostředkovaný útok na hematopoetické kmenové buňky (HSC) a možné odpovědi na terapii. IST: imunosupresivní terapie; HCT: transplantace hematopoetických kmenových buněk.

Tento popis vzorců odpovědi a následného relapsu (nebo jiné události) u dětské AA vyvolává přinejmenším tři důležité otázky. Zaprvé, jaká je nejvhodnější záchranná léčba pro ty pacienty, kteří relabují po počáteční IST? Za druhé, měla by se vzhledem k vysokému počtu relapsů/náhod považovat HCT od jakéhokoli shodného dárce za léčbu první linie u dětí? Za třetí, jsou ve vývoji lepší biomarkery, které by mohly poskytnout lepší vodítko při volbě mezi těmito možnostmi léčby? Pokud jde o první otázku, článek Rogerse a kol. poskytuje jasné vodítko. Opakovaná léčba byla nutná v 35 % a léčba druhé linie alogenní HCT poskytla lepší EFS než pokračování v druhém cyklu IST. Tato kombinovaná zjištění nestabilních odpovědí na IST a vysoké míry trvalých odpovědí na HCT přispívají k rozvíjející se diskusi o tom, zda je HCT od jakéhokoli shodného dárce (příbuzného nebo nepříbuzného) vhodnější než IST jako počáteční léčba u dětských pacientů s prokázanou AA. Na tuto otázku by jednoznačně nejlépe odpověděla randomizovaná klinická studie, ačkoli takový podnik by vyžadoval dlouhodobý závazek pro uskutečnitelný nárůst počtu pacientů a je pravděpodobné, že uspěje pouze prostřednictvím konsorcií, jako je NAPAAC. V neposlední řadě je kriticky nutný vývoj biomarkerů, které by přesněji určily stupeň klonální restrikce (a tedy riziko klonální progrese) a/nebo pokračující potenciál pro imunologický útok (a tedy relaps po IST), aby pomohly určit, zda má být jako počáteční léčba nabídnuta IST nebo HCT. Je zřejmé, že ve studiích, kde je omezená klonalita zřejmá prostřednictvím genomické nebo cytogenetické analýzy, jsou pozorovány horší výsledky IST, což naznačuje, že s citlivějšími technikami zaměřenými na hodnocení fondu kmenových buněk by měla následovat informovanější terapeutická rozhodnutí.9 Opět je pravděpodobné, že pouze díky koordinovanému úsilí konsorcií bude nashromážděno dostatečné množství vzorků biomarkerů, aby bylo možné začít řešit tuto neuspokojenou potřebu.

Jedním z jasných faktorů určujících klinický výsledek jakékoli zvolené terapie je jistota, s níž je stanovena diagnóza. Stále více se uznává, že okultní konstituční syndromy selhání kostní dřeně mohou být základem toho, co je považováno za projev idiopatické AA, což má významné důsledky pro léčbu pacientů. Díky stále snadněji dostupným technikám pro hodnocení délky telomer10 a sekvenování nové generace pro hodnocení základních zárodečných lézí11 je pravděpodobná reklasifikace mnoha případů AA, a to jak během prospektivní práce na nových případech, tak retrospektivně z archivních diagnostických vzorků, což bude dále informovat o budoucích algoritmech léčby. Vzhledem k tomu, že se větší klinické uznání významu diagnostiky jistě setkalo s většími diagnostickými technickými možnostmi, konsenzuální doporučení stále častěji zahrnují hodnocení konstitučních syndromů pomocí testování chromozomální fragility u všech pacientů s AA, kteří se objeví ve věku mladším než 50 let. Hodnocení délky telomer bude pravděpodobně v blízké budoucnosti přidáno do rutinního pracovního panelu.4 Rogers et al. v reflexi těchto doporučení popisují, že zatímco hodnocení chromozomální fragility bylo provedeno u většiny dětí, hodnocení délky telomer bylo provedeno při stanovení diagnózy pouze u jedné třetiny z nich.

Registry jsou zásadním nástrojem v úsilí o zlepšení výsledků pacientů se vzácnými onemocněními a jejich rodin. Slouží jako prostředek pro shromažďování údajů o vzácných onemocněních ve standardizovaném formátu s cílem dosáhnout smysluplné velikosti vzorku pro následnou analýzu a umožňují srovnání s historickými nebo mezinárodními kohortami, usnadňují spolupráci, vytvářejí hypotézy pro budoucí testování a poskytují rámec pro anotovaný sběr vzorků a translační výzkum. Dále účast ve vykazování v registru přispívá k dosažení konzistentního a úplného zpracování nových případů a poskytuje prostředky pro formulaci a distribuci vzdělávacích příležitostí včetně multidisciplinárních diskusí, které jsou tak často potřebné při léčbě vzácných stavů. Registry umožňují identifikaci pacientů, informují o epidemiologických hodnoceních a oblastech potřeb a mohou pomoci při přidělování omezených zdrojů. Registry mohou usnadnit posouzení proveditelnosti a plánování klinických studií. Význam registrů zaměřených zejména na AA se odráží v rostoucím počtu publikací popisujících národní údaje o výsledcích u AA14122. Rogers a kol. v tomto vydání časopisu Haematologica významně přispěli do tohoto souboru dat, informovali o optimálních diagnostických a terapeutických přístupech a, což je stejně důležité, upozornili na možnosti dalšího výzkumu a diskuse v oblasti dětské AA.

Poznámky pod čarou

• FinancováníLF je podpořena stipendiem vyššího stupně v oblasti selhání kostní dřeně z programu Maddie Riewoldt’s Vision.

1. Rogers ZR, Nakano TA, Olson TS. Imunosupresivní léčba dětské aplastické anémie: studie North American Pediatric Aplastic Anemia Consortium. Haematologica. 2019; 104(10):1974-1983. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.206540Google Scholar
2. Williams DA, Bennett C, Bertuch A. Diagnostika a léčba dětské získané aplastické anémie (AAA): úvodní průzkum Severoamerického konsorcia pro dětskou aplastickou anémii (NAPAAC). Pediatr Blood Cancer. 2014; 61(5):869-874. PubMedhttps://doi.org/10.1002/pbc.24875Google Scholar
3. Camitta BM, Thomas ED, Nathan DG. Těžká aplastická anémie: prospektivní studie vlivu časné transplantace dřeně na akutní mortalitu. Blood (Krev). 1976; 48(1):63-70. PubMedGoogle Scholar
4. Killick SB, Bown N, Cavenagh J. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia. Br J Haematol. 2016; 172(2):187-207. PubMedhttps://doi.org/10.1111/bjh.13853Google Scholar
5. Dufour C, Pillon M, Passweg J. Outcome of aplastic anemia in adolescence: a survey of the Severe Aplastic Anemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2014; 99(10):1574-1581. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.106096Google Scholar
6. Yoshida N, Kobayashi R, Yabe H. First-line treatment for severe aplastic anemia in children: bone marrow transplantation from a matched family donor versus immunosuppressive therapy. Haematologica. 2014; 99(12):1784-1791. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2014.109355Google Scholar
7. Bacigalupo A. Jak léčím získanou aplastickou anémii. Krev. 2017; 129(11):1428-1436. PubMedhttps://doi.org/10.1182/blood-2016-08-693481Google Scholar
8. Townsley DM, Scheinberg P, Winkler T. Eltrombopag Added to Standard Immunosuppression for Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2017; 376(16):1540-1550. Google Scholar
9. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015; 373(1):35-47. PubMedhttps://doi.org/10.1056/NEJMoa1414799Google Scholar
10. Lai TP, Wright WE, Shay JW. Porovnání metod měření délky telomer. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2018; 373(1741)Google Scholar
11. Ghemlas I, Li H, Zlateska B. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015; 52(9):575-584. PubMedhttps://doi.org/10.1136/jmedgenet-2015-103270Google Scholar
12. Contejean A, Resche-Rigon M, Tamburini J. Aplastická anémie u starších osob: celostátní průzkum jménem francouzského referenčního centra pro aplastickou anémii. Haematologica. 2019; 104(2):256-262. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2018.198440Google Scholar
13. Vaht K, Goransson M, Carlson K. Incidence and outcome of acquired aplastic anemia: real-world data from patients diagnosed in Sweden from 2000-2011. Haematologica. 2017; 102(10):1683-1690. PubMedhttps://doi.org/10.3324/haematol.2017.169862Google Scholar
14. Zhu XF, He HL, Wang SQ. Současné vzorce léčby aplastické anémie v Číně: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;1-9. Google Scholar

.