1. Hvad er reumatoid arthritis?
1.1 Generelt
Rheumatoid arthritis (RA) er en kronisk inflammatorisk sygdom af autoimmun karakter, der er karakteriseret ved symmetrisk involvering af flere led og præsentation af en række uspecifikke generelle symptomer og ekstraartikulære manifestationer. Hvis sygdommen får sit naturlige forløb og ikke behandles tilstrækkeligt, kan den i fremskredne stadier medføre betydelige fysiske begrænsninger og en markant forringelse af livskvaliteten.
RA viser sig typisk ved smerter, hævelse og stivhed eller bevægelsesbesvær i en række små og store led. Generelle symptomer, som undertiden går forud for ledmanifestationerne og har tendens til at vare ved i hele forløbet af sygdommen, omfatter primært træthed, utilpashed, let feber, dårlig appetit og vægttab. Mulige ekstraartikulære manifestationer, som normalt opstår, når sygdommen allerede er etableret, påvirker hovedsageligt hud, blodkar, hjerte, lunger, øjne og blod.
RA er langt mere almindelig hos kvinder end hos mænd og forekommer normalt hos ældre voksne, men den kan begynde på ethvert tidspunkt i livet og kan ramme alle, uanset race, køn og erhverv.
Det mest almindelige første symptom er morgenstivhed i leddene (især i hænderne og fødderne), som opstår efter en nats hvile og medfører markante vanskeligheder med at bevæge sig. Morgenstivhed kan ledsages af træthed, feber, appetitløshed og muskelsvaghed, der undertiden opstår uger eller måneder før smerterne og tegn på ledbetændelse, dvs. hævelse, varme og rødme i de involverede led.
Forløbet af sygdommen er meget varierende, idet nogle personer spontant standser forløbet af læsioner, mens andre har et livslangt forløb. Oftest udvikler sygdommen sig dog over mange år eller gennem hele livet med vekslende perioder med symptomforværring – eller “symptomatiske udbrud” – der normalt varer et par uger til et par måneder, og perioder med relativ eller fuldstændig ro.
I symptomatiske udbrud er de angrebne led hævede, hævede, varme, smertefulde og vanskelige at bevæge, især efter natlig hvile. Hvis der ikke gives passende behandling, har disse opblussen tendens til at blive hyppigere og længerevarende, således at de berørte led bliver gradvist mindre bevægelige, og der udvikles karakteristiske skeletdeformiteter. Uden behandling fører RA oftest til en betydelig forringelse af funktion og livskvalitet.
Behandlingen af RA består af generelle livsstilsforanstaltninger, hvile og motion, sammen med lægemiddelbehandling, der kan omfatte en bred vifte af medicin, og i nogle tilfælde er visse kirurgiske indgreb indiceret. Desværre findes der stadig ingen behandling, der kan helbrede sygdommen. Men samlet set kan alle de nuværende terapeutiske foranstaltninger lindre symptomerne og forbedre prognosen, hvilket har en meget positiv indvirkning på de ramtes livskvalitet.
De bedste terapeutiske resultater opnås, når der stilles en tidlig diagnose og iværksættes behandling i de tidlige stadier af sygdommen. Det er også meget vigtigt, at den berørte person nøje følger de instruktioner, som lægen giver ved de regelmæssige opfølgningsbesøg, som er planlagt netop med henblik på at overvåge sygdomsforløbet.
1.1.1 Autoimmune sygdomme og inflammation
Autoimmune sygdomme er en stor gruppe af sygdomme, hvor immunsystemet, som er ansvarligt for kroppens forsvar, af endnu ukendte årsager reagerer mod væv i kroppen, som det fejlagtigt identificerer som fremmede, som om de udgør en trussel.
Af de forskellige autoimmune sygdomme påvirker nogle en specifik kropsstruktur, mens andre er systemiske, da de læsioner, de forårsager, involverer hele kroppen. RA hører til sidstnævnte gruppe, da målet for de autoimmune angreb er bindevævet, som grundlæggende har en bindende og støttende funktion og derfor findes i stort set alle organstrukturer. Derfor hører RA også til de såkaldte bindevævssygdomme.
Det er dog især leddene, der er ramt af læsioner ved RA, selv om læsioner i hud, blodkar, knogler, øjne og organer som lunger og hjerte også er almindelige.
Afværgeceller og antistoffer. Immunforsvaret har til formål at beskytte kroppen mod truende elementer som f.eks. mikroorganismer eller tumorceller. De forskellige komponenter i immunsystemet omfatter hvide blodlegemer eller leukocytter, som cirkulerer i blodet og er fordelt i vævene i en konstant “overvågningsrolle”: hvis de opdager tilstedeværelsen af et potentielt farligt element, vil de forsøge at fjerne det ved hjælp af forskellige mekanismer.
Der findes forskellige typer af leukocytter, som virker på forskellige måder. Nogle er specialiseret i at opdage formodede fremmede elementer, andre er i stand til at angribe dem direkte, og andre igen fremstiller specifikke proteiner til at neutralisere eller inaktivere dem. Disse proteiner kaldes antistoffer.
Inflammation og autoantistoffer. Inflammation er den grundlæggende forsvarsreaktion, der sætter immunforsvaret i gang, når det står over for en trussel. Selv om der er mange forskellige elementer og mekanismer involveret i den inflammatoriske reaktion, kan den inflammatoriske proces sammenfattes således: Når et potentielt skadeligt fremmedlegeme opdages, giver forsvarscellerne ordre til, at blodkarrene i det pågældende område udvides, hvilket fremmer tilførslen af et større antal celler og forsvarselementer; men sammen med disse elementer kommer der også en øget strøm af væske, således at det berørte område svulmer op og presser på og ophidser nerveenderne, hvilket skaber en smertefornemmelse. Derfor viser inflammation sig normalt ved hævelse, rødme, varme og smerte i det berørte område.
I autoimmune sygdomme udløser forsvarscellerne af endnu uklare årsager ikke blot uønskede og ofte vedvarende inflammatoriske processer, men producerer også antistoffer, der reagerer mod kroppens eget væv, og som derfor kaldes autoantistoffer. Disse autoantistoffer forårsager sammen med gentagne og vedvarende inflammatoriske processer de læsioner, der er karakteristiske for autoimmune sygdomme.
Der findes flere autoantistoffer, som er mere eller mindre specifikke for RA. De vigtigste er reumatoid faktor (RF) og anticykliske citrullinerede peptid-antistoffer (anti-CCP). Identifikation og vurdering af disse autoantistoffer, som udføres ved hjælp af specifikke blodprøver, er et af de vigtigste aspekter, som lægerne tager i betragtning ved diagnosticering, overvågning af forløbet og endda ved prognosen af RA.
I de seneste år er der sket store fremskridt i forståelsen af de mekanismer og elementer, der er involveret i de inflammatoriske processer ved autoimmune sygdomme. I forbindelse med RA er det blevet påvist, at et protein kaldet TNF spiller en afgørende rolle i starten og opretholdelsen af ledbetændelse. Moderne lægemidler kaldet biologiske lægemidler, som virker mod dette protein, er derfor begyndt at blive anvendt til behandling af RA, hvilket har ført til en markant forbedring af sygdommens prognose.
1.1.1.2 Leddenes anatomi
Leddene er de strukturer, hvor knoglerne er forbundet, og som giver både bevægelighed og stabilitet til de forskellige skeletled. Der findes forskellige typer af led, hvoraf nogle er faste og andre, hvoraf de fleste er mere eller mindre bevægelige. De bevægelige led, som er de led, der er ramt af RA, består af enderne af to eller flere knogler og andre lige så vigtige komponenter som ledbrusk, ledkapsel og synovialmembran.
Leddets grundlæggende elementer er knoglerne. Knogleendernes form varierer i hvert enkelt led, og det er netop deres korrespondance, dvs. deres pasform, der bestemmer bevægeligheden af de involverede skeletled. Knogleoverfladerne er dog ikke i direkte kontakt med hinanden, men er dækket af et bånd af elastisk væv, ledbrusk, som forhindrer friktion og slid. I store led, som f.eks. knæ og hofter, er ledbrusken ca. 3-4 mm tyk, mens den i fingerled kun er en brøkdel af en millimeter.
Ledkapslen er en sækkelignende hinde, der omslutter hele leddet. Den består af to membraner, en ydre membran, som er fibrøs og hårdfør, og en indre membran, som er blødere og kaldes synovialmembranen. Den fibrøse membran er fast knyttet til de knogler, der er forbundet i leddet, og giver stabilitet til strukturen, og i nogle områder danner dens fibre bånd, der er knyttet til knoglerne, ledbånd, som sikrer stabiliteten.
Synovialmembranen beklæder den indre overflade af ledkapslen og er ansvarlig for at producere en tyktflydende væske, synovial- eller ledvæske, som fylder ledhullet og fungerer som smøremiddel for at reducere friktionen mellem ledstrukturerne. Desuden indeholder synovialmembranen immunceller og har derfor en fremtrædende rolle i forsvaret af leddet og er stedet for inflammatoriske reaktioner.
Figur 1. Hovedkomponenterne i et bevægeligt led
1.1.3 Reumatiske sygdomme og “reumatisme”
Rheumatiske sygdomme udgør en stor gruppe af lidelser, der generelt påvirker bevægeapparatet eller det muskuloskeletale system – som grundlæggende består af knogler, muskler, sener og led – og som ikke er direkte eller umiddelbart relateret til traumer, herunder autoimmune patologier, der påvirker bindevæv.
Visse reumatiske sygdomme kan vise sig med gigt, dvs. betændelse i et eller flere led, som f.eks. leddegigt. Andre kan imidlertid kun påvirke knoglerne, som i tilfælde af osteoporose, eller skyldes en degenerativ proces, som i tilfælde af slidgigt, der er den mest almindelige reumatiske sygdom.
Det speciale, der beskæftiger sig med disse sygdomme, er kendt som reumatologi, men begrebet “reumatisme” har ingen defineret betydning i moderne medicin. Udtrykket, der kommer fra græsk og betyder “strøm”, blev engang brugt i forbindelse med den såkaldte “humorteori”, hvor man mente, at reumatiske sygdomme skyldtes, at der strømmer en humor ind i leddene og forårsager betændelse. I dag foretrækker specialister ikke at bruge dette udtryk.
1.1.1.4 Ledskader ved reumatoid arthritis
Ledskader ved reumatoid arthritis opstår som følge af arthritis, dvs. ledbetændelse.
Den begyndende lidelse svarer til betændelse i synovialmembranen, der beklæder indersiden af ledkapslen: Dette resulterer i synovitis, der er karakteriseret ved proliferation af forskellige typer immunceller og overdreven produktion af synovialvæske, som alle forårsager manifestationer af ledbetændelse.
Med tiden bliver synovitis kronisk: synovialmembranen bliver tykkere, og der dannes et invasivt arlignende væv, kendt som pannus, i tykkelsen af synovialmembranen, som vokser ind i leddet og påvirker ledbrusken.
Hvis sygdommen ikke stoppes, infiltrerer pannus efter nogen tid ledbrusken og påvirker endda leddets knogleender, hvilket sammen med virkningen af kemiske mediatorer, der produceres af immunceller, i sidste ende fører til knogleerosion og osteoporose (tab af knoglevævstæthed). I disse fremskredne stadier af sygdommen fører ledlæsioner til ledstivhed og deformitet.
1.1.5 Forskelle mellem reumatoid arthritis og slidgigt
Arthrose og RA er almindelige reumatiske sygdomme, især RA, og nogle af deres manifestationer er ens, hvilket kan føre til forvirring og misforståelse. Deres oprindelse, udvikling og behandling er imidlertid meget forskellige. Mennesker med RA bør være opmærksomme på disse forskelle, da det vil hjælpe dem til at undgå antagelser, til bedre at forstå deres behandlerteam og i sidste ende til at håndtere deres sygdom mere effektivt, da de behandlingsstrategier, der anvendes, er forskellige for hver sygdom.
Årsager. RA er en inflammatorisk sygdom, der primært påvirker synovialmembranen, mens slidgigt er en ikke-inflammatorisk tilstand, der er en degenerativ lidelse i ledbrusken.
Risikofaktorer. Begge sygdomme har visse risikofaktorer til fælles, dvs. omstændigheder, der fremmer sygdommens opståen og udvikling: kvindeligt køn (begge sygdomme er langt mere almindelige hos kvinder end hos mænd), genetisk disposition (som er særlig og forskellig for hver sygdom), overgangsalder og fedme. Andre risikofaktorer er imidlertid helt anderledes. Man mener derfor nu, at rygning, stress og infektioner kan bidrage til udbruddet og udviklingen af RA, mens det i forbindelse med slidgigt er vigtigt med beskæftigelse og erhvervsmæssig aktivitet samt intens fysisk aktivitet, da gentagne bevægelser og overbelastning af leddene fremmer slitage af ledbrusken.
Frekvens. Ifølge epidemiologiske data fra Spanien er kun 0,5 % af den voksne befolkning ramt af RA, mens slidgigt er langt mere almindeligt: det anslås at ramme omkring 24 % af befolkningen.
Læsioner. Ved RA er læsioner forårsaget af betændelse, og de udvikles ikke kun i leddene, men påvirker ofte også andre organer og væv, f.eks. lunger, hjerte, hud og øjne. Ved slidgigt forekommer der derimod kun læsioner i leddene og er ikke inflammatoriske af natur.
Leddene er påvirket. Ved RA er de hyppigst skadede led i ekstremiteterne (især fingre, tæer, ankler, knæ, skuldre og albuer), som normalt er symmetrisk påvirkede på begge sider af kroppen. Ved slidgigt er de hyppigst angrebne led dog knæ og hofter, selv om stort set alle store og små led kan være påvirket, og det er usædvanligt, at læsioner er symmetriske på begge sider af kroppen.
Figur 3. RA udvikler sig normalt som symptomatiske udbrud, hvor de angrebne led er hævede, smertefulde og vanskelige at bevæge med en vis grad af stivhed. Smerterne varer normalt hele dagen, men de har en tendens til at blive stærkere om natten og i forbindelse med hvile. Stivheden er som regel generaliseret, er mere intens når man vågner og varer normalt mere end en halv time. Desuden er generelle symptomer som let feber, utilpashed, træthed, dårlig appetit og vægttab almindelige.
Derimod er det vigtigste symptom ved slidgigt ledsmerter, som normalt forstærkes ved overbelastning og bevægelse, mens de forbedres ved hvile. Det er også almindeligt med stivhed i leddet, som er begrænset til det angrebne led, opstår efter en periode med inaktivitet, varer normalt mindre end en halv time og forsvinder hurtigt ved motion. Desuden giver slidgigt ikke generelle symptomer.
Diagnosemetoder. Ved begge sygdomme foretages der en fuldstændig fysisk undersøgelse, og der bestilles radiologiske undersøgelser. Diagnosen RA kræver dog blodprøver og vurdering af visse parametre såsom erytrocytsedimentationshastighed (ESR), reumatoid faktor og visse immunologiske prøver.
Ajourføring
1.2 Hvem er ramt af reumatoid arthritis?
Rheumatoid arthritis (RA) er en relativt almindelig sygdom. Ifølge globale statistikker berører den mellem 0,3 og 1 % af befolkningen, hvilket betyder, at der i øjeblikket er mellem 100 og 200 millioner mennesker på verdensplan, der lider af denne lidelse.
I Spanien berører RA ifølge de seneste epidemiologiske undersøgelser ca. 0,5 % af den voksne befolkning, hvilket betyder, at der i alt er mere end 200.000 mennesker, der er ramt. Hvert år diagnosticeres omkring 10.000-20.000 nye tilfælde.
Hyppigheden af RA varierer ikke kun mellem lande og regioner, men også efter køn og alder. Sygdommen er således tre gange så hyppig hos kvinder som hos mænd og er langt mere almindelig hos ældre end hos unge voksne, idet debutalderen er mest almindelig mellem 40 og 60 år. I overensstemmelse med disse data anslås det, at RA rammer ca. 5 % af kvinder over 55 år, og at sygdommen er 5-10 gange mere almindelig end i den almindelige befolkning. På trods af ovenstående bør man huske på, at RA kan forekomme i alle perioder af livet, ikke undtagen i barndommen og ungdomsårene.
Det skal bemærkes, at RA er hyppigere hos dem, der har en vis genetisk disposition til at lide af sygdommen, selv om dette ikke betyder, at en patients børn og slægtninge nødvendigvis og af denne grund er i høj risiko for at udvikle sygdommen.
Det er også mere almindeligt hos personer med et plasmaprotein kendt som reumatoid faktor, ca. 5 % af den almindelige befolkning. Derfor er påvisning af reumatoid faktor en del af de prøver, der bestilles for at stille diagnosen og overvåge sygdomsforløbet.
Op
1.3 Hvad er årsagen til reumatoid arthritis?
Årsagerne til RA er endnu ikke fuldt ud forstået. Man ved, at det er en autoimmun sygdom, og at der er både genetiske årsager eller faktorer og ikke-genetiske årsager eller faktorer involveret.
Genetiske faktorer. Genetiske faktorer øger risikoen for at udvikle sygdommen. De seneste års forskning tyder på, at RA er en polygen sygdom, hvilket betyder, at flere gener er involveret i dens opståen. Især er der blevet identificeret visse alleler (dvs. strukturelle variationer i generne), som via meget forskellige og komplekse mekanismer kan disponere for udvikling af RA.
Listen over de undersøgte alleler er omfattende, men det er blevet konstateret, at nogle af dem spiller en vigtig rolle som markører for sygdommen, hvilket betyder, at de kan bruges til at fastslå risikoen for at udvikle RA, til at stille diagnosen RA selv og endda til at skitsere prognosen. Dette er tilfældet for den såkaldte “shared epitope” (CE), hvis bærere har en 2,5-4,5 gange højere risiko for at udvikle sygdommen, og som findes hos 80 % af de personer, der allerede er ramt af RA.
Disse genetiske fund kan forklare, hvorfor RA er mere almindelig i nogle lande og regioner samt i nogle familier. Det er f.eks. blevet vist, at chancen for, at enæggede tvillinger (med de samme gener), der bærer de prædisponerende alleler for RA, faktisk udvikler sygdommen, er helt op til 30 %. Desuden anslås det, at alle genetiske faktorer tilsammen er ansvarlige for 60 % af årsagen til RA.
Familiehistorie med RA. I overensstemmelse hermed anses en familiehistorie med RA – det forhold, at en persons forældre, bedsteforældre, søskende eller nære slægtninge har haft eller har RA – for at være en risikofaktor, der skal tages i betragtning. Det skal dog understreges, at genetiske faktorer kun er prædisponerende, ikke bestemmende, hvilket betyder, at en person, der bærer et genetisk træk, som potentielt fremmer udviklingen af RA, ikke nødvendigvis vil udvikle sygdommen.
Non-genetiske faktorer. Der er også ringe viden om ikke-genetiske faktorer. De mest relevante er infektioner, kvindelige hormoner, rygning, stress, overvægt og kost.
Infektioner. Det er blevet postuleret, at infektioner med forskellige vira eller bakterier kan udløse sygdommen eller forværre dens forløb. Denne teori er baseret på, at RA undertiden har vist sig på en måde, der ligner epidemiske udbrud, og at sygdommen var mere udbredt i tidligere årtier, hvor hygiejneforanstaltninger til forebyggelse af smitte var mindre udbredte, især blandt personer, der havde modtaget blodtransfusioner. Denne teori er ikke blevet bevist, men det er sandsynligt, at der i fremtiden vil blive fundet en mere konsekvent forklaring. Under alle omstændigheder bør det være klart, at RA ikke er en smitsom sygdom, der overføres direkte fra person til person.
Kvindelige hormoner. Kvindelige hormoner, især østrogener, synes at beskytte mod RA, da både prævention og graviditet har vist sig at mindske risikoen for at udvikle sygdommen og reducere eller forsinke dens manifestationer, mens det modsatte er tilfældet i perioden efter fødslen og overgangsalderen, hvor aktiviteten af disse hormoner er reduceret.
Rygning og stress. Der er fundet en klar statistisk sammenhæng mellem rygning og stress på den ene side og risikoen for at udvikle RA på den anden side, især hos genetisk prædisponerede personer. Det er f.eks. blevet vist, at de første manifestationer og symptomatiske opblussen af RA hos mange patienter går forud for perioder med stress og/eller øget rygning.
Fedme og kost. RA har vist sig at være mere almindelig hos overvægtige personer. Det er ikke påvist, at en bestemt kost har en effekt på risikoen for eller prognosen for RA, selv om det er sandsynligt, at en kost, der er rig på fed fisk, hjælper med at reducere intensiteten af ledbetændelse, og at en generelt sund kost er gavnlig for at forebygge RA.
Andre mulige årsagsfaktorer. Forskerne er i øjeblikket ved at undersøge andre mulige årsagsfaktorer, både genetiske og ikke-genetiske, såsom spontane ændringer eller mutationer i gener, der regulerer fremstillingen af de mange molekyler, der er involveret i inflammatoriske processer. Det er sandsynligt, at resultaterne af denne forskning vil forklare, hvorfor ingen af de ovennævnte faktorer har en afgørende indflydelse på udbruddet og udviklingen af RA.