Allopregnanolons rolle i depression og angst

Neuroaktive steroider som allopregnanolon fungerer ikke kun som transkriptionelle faktorer i reguleringen af genekspression efter intracellulær back-oxidation til 5-α pregnansteroider, men kan også ændre neuronal excitabilitet gennem interaktioner med specifikke neurotransmitterreceptorer. Navnlig er visse 3α-reducerede metabolitter af progesteron, såsom 3α,5α-tetrahydroprogesteron (allopregnanolon) og 3α,5β-tetrahydroprogesteron (pregnanolon), potente positive allosteriske modulatorer af GABA(A)-receptorkomplekset. I de seneste år er nedregulering af neurosteroidbiosyntesen blevet intensivt diskuteret som en mulig medvirkende årsag til udviklingen af angst og depressive lidelser. Nedsatte niveauer af allopregnanolon i det perifere blod eller cerebrospinalvæske blev fundet at være forbundet med svær depression, angstlidelser, præmenstruel dysphorisk lidelse, negative symptomer ved skizofreni eller impulsiv aggression. Allopregnanolons betydning for reguleringen af følelser og dets terapeutiske anvendelse i forbindelse med depression og angst kan ikke kun involvere GABAergiske mekanismer, men omfatter sandsynligvis også en forbedring af neurogenese, myelinisering, neuroprotektion og regulerende virkninger på HPA-aksefunktionen. Visse farmakokinetiske hindringer begrænser den terapeutiske anvendelse af naturlige neurosteroider (lav biotilgængelighed, oxidation til keton). Indtil nu har det ikke været muligt at anvende syntetiske neuroaktive steroider til behandling af angstlidelser eller depression. Translocatorproteinet (18 kDa) (TSPO), som er vigtigt for neurosteroidogenese, er imidlertid blevet identificeret som et potentielt nyt mål. TSPO-ligander såsom XBD 173 øger neurosteroidogenesen og har anxiolytiske virkninger med en gunstig bivirkningsprofil.