AMPAKINE-forbindelser er en ny potentiel behandling af åndedrætsdepression
Medikamentinduceret åndedrætsdepression er en livstruende tilstand forårsaget af analgetiske, hypnotiske og anæstesimedicin. Selv om det er en af de vigtigste dødsårsager som følge af overdosering af visse klasser af misbrugte lægemidler, opstår respiratorisk depression også under normale, lægeovervågede procedurer såsom kirurgisk anæstesi, postoperativ analgesi og som følge af normal ambulant behandling af smerter som følge af kræft, ulykker eller sygdomme.
De fleste bivirkninger, der opstår i forbindelse med disse lægemidler, finder sted under dosisjusteringsperioden, når to eller flere centralnervedæmpende midler tages sammen, eller når patienterne tager ordinerede lægemidler på en måde, der ikke er tilsigtet af deres læge.
Selv om kun 0,5 %-1,2 % af de samlede bivirkninger forårsaget af receptpligtig medicin er af respiratorisk karakter, er disse alvorlige bivirkninger ansvarlige for 25 %-30 % af de lægemiddelinducerede dødsfald. Opiater og barbiturater er de primære lægemiddelklasser, der er ansvarlige for disse virkninger. Opiater omfatter de standard smertestillende stoffer morfin, fentanyl og kodein samt de beslægtede produkter vicodin, hydrocodon og oxycontin. Barbituater omfatter de beroligende stoffer amobarbital, aprobarbital, butabarbital, pentobarbital og andre. Søvnforstyrrelser er en anden almindelig prædisponerende faktor for åndedrætsdepression, i dette tilfælde kendt som søvnapnø.
På nuværende tidspunkt er den eneste måde at modvirke opiatinduceret åndedrætsdepression på at indgive opiatreceptorantagonister, lægemidler, der blokerer virkningen af opiatanalgesi. Selv om denne fremgangsmåde kan forhindre en alvorlig bivirkning eller endog døden, reducerer den dramatisk effektiviteten af lægemidler, der administreres til behandling af stærke smerter.
Forskere ved University of Alberta (Edmonton, AB) og Cortex Pharmaceuticals (Irvine, CA) mener, at AMPAKINE-lægemidler kan yde beskyttelse mod lægemiddelinduceret åndedrætsdepression, samtidig med at det beroligende eller smertestillende middel kan fortsætte med at virke som det var tiltænkt.
Det lægemiddel, der blev testet i denne undersøgelse, tilhører en ny klasse af molekyler kendt som AMPAKINE-forbindelser, der er under udvikling hos Cortex Pharmaceuticals, Inc. i Irvine, Californien. AMPAKINE-forbindelser virker på den mest almindelige excitatoriske receptor i hjernen, AMPA-receptoren af “glutamattypen”, som i gnavermodeller har vist sig at styrke hjernens eget protein til at forbedre aldersrelaterede mangler i hukommelsesmekanismer. I primatmodeller har AMPAKINE-forbindelser gentaget undersøgelserne hos gnavere, og hos voksne patienter, der lider af opmærksomhedsunderskud og hyperaktivitetsforstyrrelse, er der observeret en betydelig klinisk og statistisk forbedring med hensyn til at øge opmærksomheden og mindske hyperaktiviteten. U. Alberta-forskningen giver beviser for, at en anden vigtig AMPAKINE-indikation er at stimulere primitive områder af hjernen kaldet pre-Botzinger-komplekset, der er ansvarlig for vejrtrækning, uden at forårsage bivirkninger. Pre-Botzinger-komplekset genererede åndedrætsrelaterede svingninger svarende til dem, der genereres af hele hjernestammen in vitro, og neuroner med spændingsafhængige pacemakerlignende egenskaber, der er blevet identificeret i dette hjerneområde.
I en undersøgelse offentliggjort i 2006 viste Dr. John J. Greer fra U. Alberta, at visse AMPAKINE-forbindelser forbedrer åndedrætsdriften og åndedrætsrytmen på hjernestammens niveau, der indeholder pre-Botzinger-komplekset, hos laboratorierotter, hvis respirationshastigheder bevidst blev undertrykt ved indgift af deprimerende midler fra centralnervesystemet.
Dr. Greer fandt, at åndedrætsdepression induceret af disse midler kan vendes eller forhindres hos forsøgsdyr med et eksperimentelt AMPAKINE-præparat uden reduktion af smertelindring eller sedation.
Greer og kolleger behandlede rotter med opioiderne analgetikum fentanyl eller barbiturat-sedativet Phenobarbital, begge almindeligt ordineret i USA. Greer brugte en teknik kendt som plethysmografi, som måler blodgennemstrømningen i hele kroppen, til at bestemme niveauet af åndedrætsforstyrrelser forårsaget af stofferne. Når bedøvede rotter blev behandlet med AMPAKINE , forsvandt åndedrætsbesværet hurtigt. Lægemidlet virkede på både nyfødte og voksne rotter. Interessant nok påvirkede stoffet i sig selv ikke blodgennemstrømningen hos dyr, der ikke blev behandlet med de beroligende stoffer, og administration af stoffet forårsagede heller ikke mærkbar ophidselse hos dyrene.
Greer konkluderede i en undersøgelse, der blev offentliggjort i et nummer af 20. september 2006 af American Journal of Respiratory Critical Care Medicine, at CX546, “effektivt reverserer opioid- og barbiturat-induceret åndedrætsdepression uden at vende det analgetiske respons.”
“Disse resultater åbner op for den reelle mulighed for at kombinere en ampakinforbindelse med almindeligt ordinerede barbiturater eller opiater for at reducere sandsynligheden for, at der opstår livstruende åndedrætsdepression”, forklarede Roger G. Stoll, Ph.D., formand, præsident og administrerende direktør for Cortex, i en kommentar.
Cortex Pharmaceuticals har indgået en patentlicensaftale med University of Alberta om denne nye respiratoriske anvendelse til brug af AMPAKINE-forbindelser. I henhold til licensbetingelserne vil Cortex evaluere en række nye AMPAKINE-forbindelser med lav og høj effekt med henblik på en række nye respiratoriske anvendelser, såsom respiratorisk depression forårsaget af opiater og barbiturater til at begynde med og andre, der vil blive navngivet på et senere tidspunkt. Til gengæld vil Cortex give universitetet en uoplyst forhåndsbetaling, milepælskompensation og royalties fra markedsføringen af specifikke AMPAKINE-lægemidler, der er godkendt til enhver terapeutisk og/eller profylaktisk indikation i forbindelse med åndedrætsdepression. Dr. Greer, som med succes har indgivet et patent på brugen af AMPAKINE-lægemidler til disse respiratoriske indikationer, vil modtage flere års forskningsstøtte fra Cortex.
Cortex fokuserer på nye lægemiddelbehandlinger til neurologiske og psykiatriske lidelser. Dets ledende stoffer tilhører to klasser af ampakiner, som virker på hjernens AMPA-receptor. Ca. 85 % af de neuroner, der styrer hjernens elektriske aktivitet, gør det gennem denne receptor, som styrer trafikken af neurotransmitteren glutamat. Ampakinmolekyler binder sig til AMPA-receptoren og får dens glutamatkanal til at forblive åben i længere tid, hvorved mere glutamat kan trænge ind i cellen. Som følge heraf forårsager ampakiner en forstærkning af signaler ved forbindelser mellem hjerneceller.
Tabet af disse forbindelser kan til dels være ansvarlig for hukommelses- og adfærdsproblemer i forbindelse med Alzheimers sygdom, neurologiske lidelser og endda aldring. Forskningsdata tyder på, at ampakin-molekyler kan forbedre neurotransmitter-mangler, der er impliceret i skizofreni, Huntingtons sygdom, fragilt X-syndrom og Rhetts syndrom.
Cortex er ved at udvikle to klasser af AMPAKINE-lægemidler: Low og High Impact-forbindelser. , CX717 er et eksempel på et Low impact AMPAKINE-lægemiddel, som i øjeblikket er i kliniske forsøg på mennesker, og High-impact-molekyler, som i øjeblikket er under lead-optimering og i øjeblikket testes i transgene dyremodeller for en række neurodegenerative sygdomme . De to klasser af AMPAKINE-lægemidler virker på forskellige bindingssteder på AMPA_type glutamatreceptoren.
Cortex har indgået partnerskaber med flere førende medicinalvirksomheder med henblik på specifikke terapeutiske anvendelser af ampakiner. Virksomheden har en alliance med Organon Biosciences (snart en del af Schering-Plough) med henblik på AMPAKINE -baseret behandling af skizofreni og depression og med Les Laboratoires Servier.
Undersøgelsen af AMPAKINE-lægemidler i forbindelse med åndedrætsdepression åbner et nyt kapitel i udviklingen af denne klasse af terapeutika og et potentielt vigtigt gennembrud i den måde, hvorpå medicin mod smerte, analgesi og sedation anvendes. “Ampakiner kan give mulighed for forbedret sikkerhed og en mere effektiv anvendelse af opiatanalgetika og barbiturat-sedativa”, bemærker Dr. Stoll fra Cortex, “to vigtige klasser af lægemidler til centralnervesystemet.”