Ampyra

KLINISK Farmamakologi

Virkningsmekanisme

Mekanismen, hvormed dalfampridin udøver sin terapeutiske virkning, er ikke fuldt ud opklaret. Dalfampridin er en bredspektret kaliumkanalblokker. I dyreforsøg har dalfampridin vist sig at øge ledningen af aktionspotentialer i demyeliniserede axoner gennem hæmning af kaliumkanaler.

Pharmakodynamik

AMPYRA forlænger ikke QTc-intervallet og har ikke en klinisk vigtig effekt på QRS-durationen.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Dalfampridin, der administreres oralt, absorberes hurtigt og fuldstændigt fra mave-tarmkanalen. Den absolutte biotilgængelighed af AMPYRA-tabletter med forlænget frigivelse er ikke blevet vurderet, men den relative biotilgængelighed er 96 % sammenlignet med en vandig oral opløsning. Tabletten med forlænget frigivelse forsinker absorptionen af dalfampridin i forhold til opløsningsformuleringen, hvilket giver en langsommere stigning til en lavere spidskoncentration (Cmax), uden at det har nogen effekt på absorptionsomfanget (AUC). Enkeltdoser af AMPYRA tablet 10 mg administreret til raske frivillige i fastende tilstand gav peakkoncentrationer på mellem 17,3 ng/ml og 21,6 ng/ml, der indtraf 3 til 4 timer efter administrationen (Tmax). Til sammenligning var Cmax med den samme 10 mg-dosis dalfampridin i en oral opløsning 42,7 ng/mL og indtraf ca. 1,3 timer efter dosering. Eksponeringen steg proportionalt med dosis.

Dalfampridin er stort set ubundet til plasmaproteiner (97-99 %). Det tilsyneladende fordelingsvolumen er 2,6 L/kg.

Der er ingen synlig forskel i de farmakokinetiske parameterværdier efter indgift af AMPYRA tabletter til hverken raske frivillige eller patienter med MS.

Når dalfampridin indtages med mad, er der en lille stigning i Cmax (12-17 %) og et lille fald i AUC (4-7 %). Disse ændringer i eksponeringen er ikke klinisk signifikante, og derfor kan lægemidlet tages med eller uden mad.

Metabolisme og eliminering

Dalfampridin og metabolitterne elimineres næsten fuldstændigt efter 24 timer, idet 95,9 % af dosis genfindes i urinen og 0,5 % genfindes i fæces. Det meste af den udskilte radioaktivitet i urinen var moderlægemiddel (90,3%). Der blev identificeret to metabolitter: 3-hydroxy-4-aminopyridin (4,3 %) og 3-hydroxy-4-aminopyridinsulfat (2,6 %) blev identificeret. Disse metabolitter har vist sig ikke at have nogen farmakologisk aktivitet på kaliumkanaler.

Den tilsyneladende eliminationshalveringstid for dalfampridin efter indgift af tabletformuleringen med forlænget frigivelse af AMPYRA er 5,2 til 6,5 timer. Plasmahalveringstiden for sulfatkonjugatet er ca. 7,6 timer, og halveringstiden for 3-hydroxy-4-aminopyridin kunne ikke beregnes, fordi koncentrationerne for de fleste forsøgspersoner var tæt på eller under kvantificeringsgrænsen.

In vitro-undersøgelser med humane levermikrosomer viser, at CYP2E1 var det vigtigste enzym, der var ansvarlig for 3-hydroxyleringen af dalfampridin. Identiteten af de CYP-enzymer, der mistænkes for at spille en mindre rolle i 3-hydroxyleringen af dalfampridin, kunne ikke fastslås entydigt.

Specifikke befolkningsgrupper

Pædiatrisk

Sikkerheden og effektiviteten af AMPYRA hos patienter under 18 år er ikke blevet fastslået.

Geriatrisk

En populationsfarmakokinetisk analyse viste, at dalfampridinclearance faldt beskedent med stigende alder, men ikke tilstrækkeligt til at nødvendiggøre en ændring af dosis.

Køn

En populationsfarmakokinetisk analyse antydede, at kvindelige patienter forventes at have en højere maksimal dalfampridinplasmakoncentration end mandlige patienter. Størrelsen af disse forskelle er lille og nødvendiggør ikke nogen dosisændring.

Nyreinsufficiens

.

Dalfampridins farmakokinetik blev undersøgt hos 9 mandlige og 11 kvindelige forsøgspersoner med varierende grader af nyrefunktion. Eliminationen af lægemidlet er signifikant korreleret med kreatininclearance. Den samlede kropsclearance af dalfampridin blev reduceret med ca. 45 % hos patienter med let nedsat nyrefunktion (CrCl 51-80 mL/min), med ca. 50 % hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion (CrCl = 30-50 mL/min) og med ca. 75 % hos patienter med svær nedsat nyrefunktion (CrCl <30 mL/min). Den terminale halveringstid for dalfampridin er ca. 3,3 gange længere hos patienter med svært nedsat nyrefunktion, men er ikke forlænget hos patienter med let eller moderat nedsat nyrefunktion.

Hepatisk svækkelse

Dalfampridins farmakokinetik hos personer med nedsat leverfunktion er ikke blevet undersøgt. Da dalfampridin primært udskilles uændret i urinen, forventes leverforringelse ikke at påvirke dalfampridins farmakokinetik eller anbefalet dosering væsentligt.

Race

Der var for få ikke-caukasiske personer i patientpopulationen til at evaluere effekten af race.

Lægemiddelinteraktioner

Virkninger af samtidig indgivne lægemidler på dalfampridin

Interferon

Dalfampridins kinetik blev ikke påvirket af samtidig indgivelse af subkutane injektioner af 8 millioner enheder interferon beta-1b.

Baclofen

Baseret på en populationsanalyse blev dalfampridinkinetikken ikke påvirket af baclofen.

Cimetidin

I et klinisk enkeltdosisforsøg indtog 23 raske frivillige personer OCT2-hæmmeren cimetidin 400 mg hver 6. time samtidig med dalfampridin 10 mg enkeltdosis. Test-referenceforholdet for AUC0-∞ var 125 % (90 % konfidensinterval: 121 % til 130 %) på grund af en reduktion i clearance af dalfampridin .

Dalfampridins virkninger på samtidig indgivne lægemidler

In vitro-data med humane levermikrosomer viste, at dalfampridin ikke var en direkte eller tidsafhængig inhibitor af CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4/5. Dalfampridin påvirker sandsynligvis ikke farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater af disse enzymer.

Andre in vitro-undersøgelser med dyrkede humane hepatocytter med 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM og 25 μM dalfampridin havde lille eller ingen effekt på CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP3A4/5-enzymaktiviteter. Følgelig er potentialet for dalfampridin til at inducere humane hepatocytter ved terapeutiske koncentrationer fjernt.

In vitro er dalfampridin ikke et substrat eller en inhibitor for p-glycoprotein-transporteren. Det er usandsynligt, at farmakokinetikken af AMPYRA påvirkes af lægemidler, der hæmmer p-glykoproteintransporteren, og dalfampridin påvirker sandsynligvis ikke farmakokinetikken af lægemidler, der er substrater for p-glykoproteintransporteren.

Kliniske undersøgelser

Effektiviteten af AMPYRA med hensyn til at forbedre gangen hos patienter med multipel sklerose blev evalueret i to tilstrækkelige og velkontrollerede forsøg med 540 patienter. Patienterne i disse to kliniske forsøg havde en gennemsnitlig sygdomsvarighed på 13 år og en gennemsnitlig Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS) score på 6.

Studie 1 var en randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppe, 21 ugers undersøgelse (en uge efter screening, to ugers enkeltblind placebo-run-in, 14 ugers dobbeltblind behandling og 4 ugers opfølgning uden behandling) med 301 patienter med multipel sklerose på 33 centre i USA og Canada: 229 patienter tildelt AMPYRA 10 mg to gange dagligt og 72 patienter tildelt placebo. I alt 283 patienter (212 AMPYRA og 71 placebo) gennemførte alle undersøgelsesbesøg. Patienternes inklusionskriterier omfattede evnen til at gå 25 fod på 8-45 sekunder. Eksklusionskriterier for patienter omfattede en historie med anfald eller tegn på epileptiform aktivitet på et screenings-EEG og indtræden af en MS-forværring inden for 60 dage.

Studie 2 var en randomiseret, placebokontrolleret, parallelgruppe, 14 ugers undersøgelse (en uge efter screeningen, to ugers enkeltblind, placebo-run-in, ni ugers dobbeltblind behandling og to ugers opfølgning uden behandling) hos 239 patienter med multipel sklerose på 39 centre i USA og Canada: 120 patienter tildelt 10 mg to gange dagligt og 119 patienter tildelt placebo. I alt 227 patienter (113 AMPYRA og 114 placebo) gennemførte alle undersøgelsesbesøg. De inklusions- og eksklusionskriterier for patienter, der blev anvendt i forsøg 1, blev anvendt i forsøg 2, og derudover blev patienter med alvorlig nedsat nyrefunktion også ekskluderet.

Den primære effektmåling i begge forsøg var ganghastighed (i fod pr. sekund) målt ved Timed 25-foot Walk (T25FW) ved hjælp af en responder-analyse. En responder blev defineret som en patient, der viste hurtigere ganghastighed ved mindst tre besøg ud af fire mulige i dobbeltblindperioden end den maksimale værdi, der blev opnået ved de fem ikke-dobbeltblindbehandlingsbesøg (fire før dobbeltblindperioden og et efter).

En signifikant større andel af patienter, der fik AMPYRA 10 mg to gange dagligt, var responders sammenlignet med patienter, der fik placebo, målt ved T25FW (forsøg 1: 34,8 % vs. 8,3 %; forsøg 2: 42,9 % vs. 9,3 %). Den øgede responsrate i AMPYRA-gruppen blev observeret på tværs af alle fire hovedtyper af MS-sygdomsforløb.

I løbet af den dobbeltblindede behandlingsperiode havde en signifikant større andel af patienter, der tog AMPYRA 10 mg to gange dagligt, en stigning i ganghastighed på mindst 10 %, 20 % eller 30 % fra baseline sammenlignet med placebo (figur 1 og figur 2).

Figur 1: Gennemsnitlig ændring i ganghastighed (%) fra baseline i løbet af den dobbeltblindede fase af forsøg 1

Figur 2: Gennemsnitlig ændring af ganghastighed (%) fra baseline i løbet af den dobbeltblindede fase af forsøg 2

I forsøg 1 og forsøg 2, blev konsekvente forbedringer i ganghastighed vist at være forbundet med forbedringer på en patient-selvvurdering af ambulant handicap, den 12-item Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), for både lægemiddel- og placebobehandlede patienter. Der blev dog ikke konstateret en forskel mellem lægemiddel og placebo for denne resultatmåling.

De fleste patienter i disse forsøg (63 %) anvendte immunmodulerende lægemidler (interferoner, glatirameracetat eller natalizumab), men størrelsen af forbedringen af gangevnen var uafhængig af den sideløbende behandling med disse lægemidler. Der blev ikke påvist nogen forskelle i effektivitet baseret på graden af funktionsnedsættelse, alder, køn eller kropsmasseindeks. Der var for få ikke-caukasiske personer i patientpopulationen til at evaluere effekten af race.