Antifosfolipidantistoffer

Antifosfolipidantistoffer (APLA’er) er proteiner, der kan være til stede i blodet og kan øge din risiko for blodpropper eller graviditetstab. Hvis du har en fortid med blodpropper eller tilbagevendende graviditetstab, er du måske blevet testet for tilstedeværelsen af APLA’er i dit blod. Formålet med denne patientside om kardiologi er at give oplysninger til personer med APLA’er om sygdommen og passende behandling.

Hvad er APLA’er?

Definition

Stoffer i blodet, kaldet fosfolipider, er nødvendige for, at blodet kan størkne. Hos nogle mennesker identificerer kroppen fejlagtigt fosfolipider eller proteiner, der er bundet til fosfolipiderne, som fremmede stoffer og danner antistoffer mod dem. Denne reaktion kan ses som en forvirring af immunsystemet, der kaldes en autoimmun proces. Disse antistoffer kaldes APLA’er. Deres tilstedeværelse kan føre til blodpropper og/eller graviditetstab. Hos nogle mennesker giver de dog ikke anledning til problemer. Kun hvis en person har haft en blodprop eller graviditetstab og en test for APLA’er, der har været positiv mere end én gang, målt med mindst 6 ugers mellemrum, taler man om, at personen har antiphospholipidantistofsyndromet (APLA-syndromet) (tabel 1).

Der findes mange undergrupper af APLA’er (tabel 2). De mest relevante for vores diskussion er anticardiolipinantistoffer (ACA’er) og lupus antikoagulantia. Tilstedeværelsen af disse antistoffer fører til en øget risiko for blodprop og/eller graviditetstab. Betydningen af de andre APLA’er, der er anført i tabel 2, er uklar. De er derfor ikke en del af kriterierne (kaldet Sapporo-kriterierne) for APLA-syndromet (tabel 1). Selv om nogle sundhedspersoner tester deres patienter for disse sidstnævnte antistoffer, er det ikke klart, hvad positivitet for disse antistoffer betyder for patienten.

Hvordan tester man for APLA’er?

Der er to måder at teste blodet for tilstedeværelsen af APLA’er på. Den ene test er en direkte måling af mængden af tilstedeværende antistoffer. Da immunsystemet kan danne APLA’er mod en række forskellige fosfolipider eller proteiner bundet til fosfolipider (f.eks. kardiolipin, beta2-glycoprotein-I), kan der udføres en række forskellige test (tabel 2). Da vores immunsystem desuden kan danne tre forskellige former for antistoffer, kaldet immunoglobuliner (immunoglobulin G=IgG, M=IgM og A=IgA), kan der udføres tre forskellige test for hver enkelt fosfolipid. Disse test er dårligt standardiserede, hvilket giver problemer ved fortolkning af resultaterne eller sammenligning af resultater fra et laboratorium med resultater fra et andet.

Den anden måde at undersøge tilstedeværelsen af APLA’er på er ved at måle den virkning, som antistofferne har på koagulationssystemet i reagensglas (lupus antikoagulantietest). Der anvendes en række forskellige koagulationstest til dette formål, oftest den DRVVT-baserede test og den LA-PTT-baserede test. Lupus antikoagulanter påvises ved at blande patientens blod med fosfolipider og måle den tid, det tager blodet at størkne i røret. Testen for lupus antikoagulanter er en af de mest fejlbehæftede test, der udføres i koagulationslaboratorier. En forsigtig tilgang til en rapport om en positiv test kan være at få kopier af testresultaterne og få dem gennemgået af en læge med viden om APLA’er.

En person kan være positiv for APLA med kun én underkategori af APLA-testene, to kategorier eller flere, som angivet af de enkelte cirkler og overlapningen af cirklerne i figur 1. Selv om antikardiolipin-antistoffer er mere almindelige end lupus antikoagulanter, giver tilstedeværelsen af en lupus antikoagulanter en person en højere risiko for at få en blodprop end tilstedeværelsen af antikardiolipin-antistoffer alene. For en person, der har anticardiolipin-antistoffer, gælder det, at jo højere antistofniveauet er, desto større er risikoen for at udvikle en blodprop.

Historie

Det skal bemærkes, at udtrykket “lupus antikoagulans” blev opfundet, fordi disse antistoffer oprindeligt blev opdaget hos personer med lupus. Det er dog ikke en passende betegnelse, fordi mindst 50 % af personer med lupus antikoagulanter ikke har lupus. Desuden kunne brugen af ordet antikoagulant (som betyder blodfortyndende) få en til at tro, at mennesker med lupus antikoagulanter bløder, men de har faktisk en tendens til at udvikle blodpropper.

Hvordan størkner blodet normalt?

Små skader på blodkarrene opstår mange gange hver dag. Kroppens metode til at reagere på små skader i blodkarrene er at danne små blodpropper for at forhindre blødning. Blodpropper dannes, når proteiner og blodplader i blodet interagerer med hinanden og med blodkarvæggen på skadestedet. Visse stoffer, f.eks. fosfolipider, skal også være til stede i blodet, for at koagulationsproteinerne kan fungere korrekt og danne en blodprop. Kroppen danner hele tiden små blodpropper i blodkarrene, og der er en delikat balance på plads, som forhindrer overvældende dannelse af blodpropper og samtidig giver kroppen mulighed for at nedbryde de små blodpropper, der dannes, så de ikke giver problemer.

Hvordan fører APLA’er til blodpropper?

Vi ved, at APLA’er i et reagensglas får blodet til at tage længere tid end normalt om at størkne. Det skyldes, at antistofferne mindsker antallet af fosfolipider, der er til rådighed til at hjælpe koagulationsproteinerne med at danne en blodprop. På baggrund af disse oplysninger skulle man tro, at personer med APLA’er ville have problemer med at danne blodpropper (dvs. at de ville have en blødningsforstyrrelse). Men APLA’er i kroppen forårsager faktisk den modsatte reaktion og øger tendensen til blodpropdannelse.

Mekanismerne, hvormed APLA’er fører til blodpropper, er ikke velforstået. APLA’er kan interagere med cellerne på den indre overflade af blodkarrene, hvilket gør dem mere tilbøjelige til at danne blodpropper. De kan interagere med blodpladerne, hvilket gør dem mere klæbrige og mere tilbøjelige til at forårsage blodpropper. Desuden kan APLA’erne forhindre kroppens naturlige evne til at bryde blodpropper op ved at interferere med stoffer i blodet, der normalt forhindrer overdreven blodpropdannelse (protein C og S).

Hvem får APLA’er?

Hvor ofte forekommer positive APLA’er?

Hyppigheden af APLA’er er ikke velkendt. I den almindelige befolkning er det dog 1 % til 5 % af alle mennesker, der har positive APLA’er. Af personer med spontane blodpropper i venerne (dyb venetrombose eller lungeemboli ) har op til 10 % forhøjede APLA’er på tidspunktet for blodproppen. Blandt personer med slagtilfælde eller hjerteanfald kan op til henholdsvis 42 % og 17 % have et vist niveau af positive APLA-værdier på tidspunktet for hændelsen. Hos mange mennesker forsvinder antistoffet i blodet (af uklare årsager) i løbet af de efterfølgende flere uger, og de har således ikke APLA-syndromet.

Primære og sekundære APLA-syndromer

APLA’er kan forekomme hos personer med autoimmune sygdomme, såsom lupus eller reumatoid arthritis. Ca. 12-34 % af personer med lupus har også APLA’er. Det er dog kun en brøkdel af dem, der udvikler blodpropper eller graviditetstab. Når personer med autoimmune sygdomme har APLA’er og blodpropper eller graviditetstab, siger man, at de har sekundært APLA-syndrom.

Nogle personer uden kendte autoimmune sygdomme kan have APLA’er. Hvis disse personer udvikler blodpropper eller graviditetstab, siges de at have primært APLA-syndrom. Årsagerne til, at disse personer udvikler APLA, er ikke kendt.

Arvelig komponent

APLA går typisk ikke i arv fra familiemedlemmer. I stedet er de erhvervede, hvilket betyder, at kroppen simpelthen begynder at danne antistoffer på et tidspunkt, muligvis som reaktion på en eller anden form for udløser eller en forstyrrelse af immunsystemet. Børn af en person med APLAs har ikke større sandsynlighed for at udvikle APLAs end børn af personer uden APLAs. Der er dog rapporteret om nogle få familier, hvor APLA’er ser ud til at være arvelige. Man ved intet om den genetiske mekanisme, der er forbundet med en sådan arvelighed.

Hvilke problemer forårsager APLA’er?

Venøse blodpropper

En af komplikationerne ved APLA’er kan være blodpropper i venerne, oftest enten en DVT i benet eller en PE i lungen. Mindre almindelige steder for venøse blodpropper omfatter de overfladiske vener (overfladisk tromboflebitis), øjet, maven, i eller omkring hjernen og i eller omkring leveren.

Arterielle blodpropper

APLA’er kan også forårsage blodpropper i arterierne, såsom slagtilfælde, hjerteanfald og blodpropper i arterierne i armen, benet, øjet, nyren eller maven. Mistanken om tilstedeværelsen af APLA’er hos en person med en arteriel blodprop er større, hvis personen ikke har nogen åbenlys risikofaktor for arteriel sygdom (såsom diabetes, højt blodtryk, højt kolesteroltal), ikke ryger eller er relativt ung.

Graviditetskomplikationer

APLA’er er til stede hos ca. 10 % til 20 % af kvinder med tilbagevendende abort. Kvinder med APLA’er har en højere risiko for graviditetstab ved eller efter 10 ugers graviditet. Dette står i modsætning til graviditetstab i den almindelige befolkning, som hyppigere forekommer før 10 ugers graviditet. Derudover er APLA’er forbundet med andre graviditetskomplikationer, herunder eklampsi, præeklampsi og placentainsufficiens.

En kvinde anses for at have haft en klinisk hændelse, der opfylder Sapporo-kriterierne (tabel 1), hvis hun har haft en af følgende: (1) tre eller flere tab før den 10. graviditetsuge, (2) et eller flere tab i eller efter den 10. graviditetsuge og (3) en eller flere for tidlige fødsler i eller før den 34. graviditetsuge på grund af eklampsi, præeklampsi eller placentainfektion. Andre mulige årsager til graviditetstab eller for tidlig fødsel bør udelukkes, før der testes for tilstedeværelsen af APLAs.

Andre kliniske præsentationer

Mange undersøgelser viser, at APLAs kan være forbundet med en række andre kliniske fund, herunder lave blodplader, anæmi, hjerteklapsygdom, hududslæt, mini-slagtilfælde, ledsmerter, ledbetændelse, tørre øjne og tør mund.

Katastrofalt APLA-syndrom

De fleste patienter med APLA’er, som udvikler blodpropper, vil udvikle dem som enkeltstående hændelser og muligvis få tilbagevendende blodpropper på et senere tidspunkt. En meget lille gruppe af personer med APLA udvikler imidlertid flere blodpropper i forskellige organsystemer i hele kroppen i løbet af få dage. Dette kaldes katastrofalt APLA-syndrom. Der kan forekomme blodpropper på samme tid i nyrerne, hjernen, hjertet, ekstremiteterne, lungerne og/eller andre organer med deraf følgende multiorgansvigt og stor risiko for at dø. Behandlingerne er blodfortyndende midler, steroider, plasmaudskiftning og eventuelt undertrykkelse af immunsystemet.

Den asymptomatiske person med APLA

Nogle personer med APLA vil aldrig udvikle blodpropper eller opleve graviditetstab. Der findes kun få data om risikoen for en blodprop eller graviditetstab hos en asymptomatisk person med APLAs. En procent af personerne kan udvikle en blodprop hvert år. Der findes i øjeblikket ingen anbefalinger, der støtter rutinemæssig brug af blodfortyndende midler hos asymptomatiske personer. En aspirin om dagen synes dog at være gavnlig.

Asymptomatiske personer bør tage følgende forholdsregler: (1) informere sundhedspersonalet om, at de har APLA’er; (2) overveje brug af kortvarige blodfortyndende midler for at forhindre en blodprop i situationer, der øger risikoen for udvikling af en blodprop (f.eks. operation eller immobilisering); (3) kende symptomerne på DVT (hævelse og smerter i hele benet, varme i benet og misfarvning) og PE (pludselige brystsmerter og åndenød); (4) straks søge lægehjælp, hvis der opstår symptomer på DVT eller PE, og informere lægerne om tilstedeværelsen af APLA’er i deres blod; og (5) ændre deres andre risikofaktorer for arterielle og venøse blodpropper, herunder undgå hormonbehandling, ikke ryge, normalisere vægten og kontrollere blodtryk, kolesterol og blodsukker.

Hvem bør testes for APLA og hvor ofte?

Personer, der har haft en af de kliniske hændelser, der er anført i Sapporo-kriterierne (tabel 1), og som ikke har andre identificerbare årsager til blodpropper eller graviditetstab, bør testes for APLA’er. Hvis de viser sig at have APLA’er, bør testen kontrolleres igen mindst 6 uger senere. Hvis den anden test igen er positiv, kan de kategoriseres som havende APLA-syndrom.

Det vides ikke, om personer, der har haft en APLA-associeret blodprop, mister deres risiko for en tilbagevendende blodprop, hvis APLA’erne forsvinder med tiden, eller om deres blodfortyndende middel kan afbrydes, hvis APLA’erne forsvinder. Hvis en person har en positiv APLA-test efterfulgt af en negativ APLA-test 6 uger senere, bør testen gentages igen om 3 til 6 måneder. Hvis testen er negativ to gange, har personen ikke APLA-syndrom, og det kan overvejes at stoppe blodfortyndende medicin (afhængigt af de øvrige kliniske omstændigheder omkring blodproppen).

Hvis personen har APLA-syndrom (ved gentagne positive tests), har forfatterne af denne artikel den tilgang, at APLA’erne skal kontrolleres igen en gang hver 6. til 12. måned. Hvis APLA’erne er negative ved to på hinanden følgende test, kan man diskutere ophør af blodfortyndende medicin, afhængigt af de øvrige omstændigheder omkring den tidligere blodprop. Dette er altid en individualiseret beslutning.

Helt generelt, hvis APLA-testen på tidspunktet for den kliniske hændelse er negativ, er der ikke behov for at kontrollere APLA’er igen, medmindre personen senere får en anden klinisk hændelse.

Tidsforløb for antistoffer og symptomer

Kroppen kan danne flere eller færre antistoffer over tid. Antallet af APLA’er i blodet kan f.eks. aftage med tiden og til sidst blive uopdageligt, eller de kan vokse og aftage med tiden. Tilstedeværelsen af APLA’er er ikke ensbetydende med, at en person vil udvikle lupus eller andre autoimmune sygdomme. Personer med APLA’er kan opleve en progression eller regression af deres symptomer relateret til APLA’er, men de forbliver ofte konsekvente i deres symptomkompleks fra tidspunktet for APLA-detektion (figur 2).

Behandling

Anticoagulantia (blodfortyndende midler)

Behandlingen for blodpropper hos personer med APLA-syndrom svarer til behandlingen for blodpropper hos personer uden APLA’er. Venøse blodpropper behandles typisk med blodfortyndende midler. Intravenøs heparin eller subkutane lavmolekylære hepariner kan anvendes på tidspunktet for den akutte blodprop og i få tilfælde til antikoagulation på lang sigt.

De fleste personer, der får blodfortyndende medicin, tager orale lægemidler kaldet coumariner (warfarin=Coumadin; phenprocoumon= Marcumar, Falithrom; acenocoumarol= Sinthrome). Når disse lægemidler tages, skal blodets tyndhed overvåges nøje med en blodværdi, der kaldes det internationale normaliserede forhold (INR). Tidligere mente man, at alle personer med APLA’er og en historie med en blodprop i fortiden skulle holdes med en INR på over 3,0. To kliniske forsøg tyder nu imidlertid på, at INR-værdien hos de fleste personer med APLAs og venøse blodpropper bør opretholdes mellem 2,0 og 3,0.

I nogle personer med APLAs kan antistofferne forstyrre metoden til måling af INR. Af denne grund er INR-værdien muligvis ikke en pålidelig metode til overvågning af warfarinbehandling hos disse personer. I disse tilfælde kan det være nødvendigt for din sundhedspersonale at bestille særlige tests såsom faktor II-aktivitet, kromogen faktor X-aktivitet eller protrombin-prokonvertintiden for at måle niveauet af blodfortynding.

Risikoen for at få en ny blodprop hos personer med APLAs er højere end hos personer uden APLAs. Med blodfortyndende midler har personer med APLAs en risiko på 3 % til 10 % over tre år for at få en ny blodprop. Hvis blodfortyndende midler stoppes, har personer med APLAs en risiko på 10 % til 29 % om året for at få en ny blodprop. Af denne grund fortsætter man ofte med blodfortyndende medicin på lang sigt hos personer med APLAs, der har haft en venøs blodprop.

Antitrombocytmidler

Arterielle blodpropper behandles typisk med medicin, der griber ind i blodpladerne i blodet. Disse lægemidler gør i det væsentlige blodet mindre klistret og kan reducere risikoen for fremtidige blodpropper i arterierne. Eksempler på sådanne lægemidler er aspirin, clopidogrel (Plavix) og aspirin kombineret med dipyridamol (Aggrenox). Trombocythæmmende medicin bør fortsættes på lang sigt hos personer med APLA, som tidligere har haft en blodprop i en arterie. Det er ikke klart, om personer med APLA-syndrom og arterielle blodpropper har færre tilbagevendende blodpropper på langtidsaspirin eller warfarin. Andre risikofaktorer for arteriepropper bør også ændres, såsom kontrol af blodtryk og kolesterol, vægttab og rygestop.

Forebyggelse af svangerskabstab

Kvinder med APLAs, der har tilbagevendende svangerskabstab, kan få blodfortyndende medicin med aspirin under graviditeten. Dette vil omfatte injektioner af heparin eller heparin med lavmolekylær vægt (såsom enoxaparin eller dalteparin ) plus lav dosis aspirin under fremtidig graviditet. Behandlingen øger antallet af levendefødte børn til ca. 80 %. Kvinder, hvis eneste kliniske hændelse i forbindelse med APLA-syndromet har været graviditetstab, kan have gavn af langvarig daglig aspirinbehandling efter graviditeten for at mindske deres risiko for fremtidige blodpropper.

Immunosuppressanter og anden behandling

Da APLA’er produceres ved en reaktion i immunsystemet, har nogle mennesker brugt lægemidler, der griber ind i immunsystemet, til at behandle patienter med APLA’er. Eksempler omfatter cyclophosphamid (Cytoxan), azathioprin (Imuran), hydroxychloroquine (Plaquenil), rituximab (Rituxan) og steroider (f.eks. prednison). Denne fremgangsmåde kan være mere gavnlig for personer, der har sekundært APLA-syndrom, som f.eks. i forbindelse med lupus.

Immunoglobulin (IVIG) er et præparat af proteiner, der gives som en infusion direkte i venerne. Fordelene ved denne behandling for personer med APLA-syndrom er ikke veldokumenteret. For nogle personer med APLA-syndrom, der er vanskeligt at håndtere, eller i tilfælde af katastrofalt APLA-syndrom kan det være nødvendigt at fjerne APLA’erne fra blodet med jævne mellemrum. Denne proces kaldes plasmaferese.

Forskning og ressourcer

Forskning er i gang med hensyn til APLA’er og blodpropper i almindelighed. Denne forskning kan afsløre ny viden om den kliniske behandling af personer med APLA’er og blodpropper. Derfor er det vigtigt for personer med APLA’er, især dem, der tager langvarig antikoagulation, at få regelmæssig opfølgning med en læge for at drøfte nye data og fremtidige planer for medicinsk behandling.

APSCORE

The Antiphospholipid Syndrome Collaborative Registry, eller APSCORE, er et nationalt register over personer med APLA’er. To tusinde personer med APLA-syndrom vil blive indskrevet over en 5-årig periode for at undersøge årsagerne til og behandlingen af APLA-syndromet. At blive involveret i APSCORE er en god måde at fremme forskningen i sygdommen på. Der findes flere oplysninger om registret på http://www.apscore.org.

Rare Thrombotic Diseases Consortium

The Rare Diseases Clinical Research Network er en indsats sponsoreret af National Institutes of Health (NIH) for at fremme forskning i sjældne sygdomme, herunder APLA-syndromet. Oplysninger om forskningsaktiviteterne og yderligere oplysninger findes på nettet på http://www.rarediseasesnetwork. org/rtdc/learnmore/index.htm#aps.

National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT)

The National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia (NATT) er en landsdækkende, non-profit patientforeningsgruppe, der repræsenterer interesserne for personer med blodpropper og koagulationsforstyrrelser, herunder personer med APLA-syndromet. NATT’s mission er at tage fat på vigtige behandlingsspørgsmål, såsom forebyggelse af trombose og dens komplikationer og reduktion af død og sygdom i forbindelse med trombose. NATT ønsker, at patienterne bliver involveret. Deres websted er www.nattinfo.org.

Midler under udvikling

Og selv om kumariner (warfarin osv.) i øjeblikket er de eneste orale blodfortyndende midler, der er til rådighed, er der flere orale blodfortyndende midler på forskellige stadier af udvikling og afprøvning (warfarin er det eneste orale blodfortyndende middel, der er til rådighed i USA i øjeblikket). Håbet er, at nogle af disse lægemidler vil vise sig at være sikre og effektive til behandling af blodpropper og vil blive tilgængelige til brug for patienter, herunder patienter med APLA.

Anvendte forkortelser

• APLAs-antiphospholipid antistoffer

• DRVVT-diluteret Russell viper venom time

• DVT-deep vein thrombosis

• INR-International Normalized Ratio

• NATT-National Alliance for Thrombosis and Thrombophilia

• PE-pulmonalemboli

Fodnoter