Atelvia

BIVIRKNINGER

Erfaringer fra kliniske undersøgelser

Da kliniske forsøg udføres under vidt forskellige forhold, kan bivirkningsrater observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel ikke direkte sammenlignes med rater i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de rater, der observeres i praksis.

Behandling af postmenopausal osteoporose

Dosering én gang om ugen med Atelvia (risedronatnatrium) tabletter med forsinket frigivelse

Sikkerheden ved Atelvia 35 mg én gang om ugen til behandling af postmenopausal osteoporose blev vurderet i et 1-årigt, dobbeltblind, multicenterundersøgelse på 1 år, hvor man sammenlignede Atelvia 35 mg en gang om ugen med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt hos postmenopausale kvinder på 50 år eller derover. Atelvia blev administreret enten mindst 30 minutter før (N = 308) eller umiddelbart efter (N = 307) morgenmaden, og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt (N = 307) blev administreret mindst 30 minutter før morgenmaden. Patienter med allerede eksisterende gastrointestinale sygdomme og samtidig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, protonpumpehæmmere og H2-antagonister blev inkluderet i dette kliniske forsøg. Alle kvinder fik dagligt tilskud af 1000 mg elementært calcium plus 800 til 1000 internationale enheder D-vitamin. Da behandling med Atelvia resulterede i en signifikant højere forekomst af mavesmerter, når det blev administreret før morgenmaden under fasteforhold, henviser de efterfølgende sikkerhedsresultater kun til Atelvia 35 mg en gang om ugen umiddelbart efter morgenmaden og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt.

Incidensen af dødelighed af alle årsager var 0,0 % i gruppen med Atelvia 35 mg én gang om ugen og 0,3 % i gruppen med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Incidensen af alvorlige bivirkninger var 6,5 % i Atelvia 35 mg en gang om ugen-gruppen og 7,2 % i risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt-gruppen. Procentdelen af patienter, der trak sig ud af undersøgelsen på grund af bivirkninger, var 9,1 % i Atelvia 35 mg en gang om ugen-gruppen og 8,1 % i risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt-gruppen. De overordnede sikkerheds- og tolerabilitetsprofiler for de to doseringsregimer var ens. Tabel 1 indeholder en liste over bivirkninger, der blev rapporteret hos mere end eller lig med 2 % af patienterne. Bivirkninger er vist uden tilskrivning af kausalitet.

Tabel 1: Bivirkninger, der optræder med en hyppighed på mere end eller lig med 2 % i en af behandlingsgrupperne

Systemorganklasse Præfereret betegnelse	35 mg Atelvia	5 mg Risedronatnatrium Immediat-frigivelse
	Vejligt N = 307 %	Dagligt N = 307 %
Gastrointestinale lidelser
Diarré	8.8	4,9
Mavesmerter	5,2	2,9
Forstoppelse	4,9	2,9
Opkastninger	4.9	1,6
Dyspepsi	3,9	3,9	3,9
Kvalme	3.6	3.9
Abdominalsmerter øvre	2.9	2.3
Infektioner og infektioner
Influenza	7.2	7.2	6.2
Bronkitis	3,9	4,2
	Infektion i de øvre luftveje	3,6	2.6
Sygdomme i bevægeapparatet og bindevæv
Arthralgi	6.8	7.8
Rygsmerter	6,8	5,9
Smerter i ekstremiteter	3.9	2,3
Muskuloskeletale smerter	2,0	1,6
Muskelspasmer	1.0	2,3
Sygdomme i nervesystemet
Svimmelhed	2.6	3,3
Hovedpine	2,6	4,9

Akutte fasereaktioner

Symptomer svarende til akutfasereaktion er blevet rapporteret ved brug af bisfosfonat. Den samlede incidens af akutfasereaktion var 2,3 % i gruppen med Atelvia 35 mg en gang om ugen og 1,3 % i gruppen med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Disse incidensrater er baseret på rapportering af et eller flere præspecificerede akutfasereaktionslignende symptomer inden for 3 dage efter den første dosis og i en varighed på 7 dage eller mindre.

Gastrointestinale bivirkninger

Bivirkninger relateret til det øvre mave-tarmkanalen optrådte hos 16 % af forsøgspersoner behandlet med Atelvia 35 mg en gang om ugen og 15 % af forsøgspersoner behandlet med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Forekomsten af bivirkninger ved øvre mave-tarmkanal i grupperne Atelvia 35 mg en gang om ugen og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt var: mavesmerter (5,2 % versus 2,9 %), dyspepsi (3,9 % versus 3,9 %), øvre mavesmerter (2,9 % versus 2,3 %), gastritis (1,0 % versus 1,0 %) og gastroøsofageal reflukssygdom (1,0 % versus 1,6 %). Studiet blev afbrudt på grund af mavesmerter hos 1,3 % af Atelvia 35 mg en gang om ugen-gruppen og 0,7 % af risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt.

Muskuloskeletale bivirkninger

Udvalgte muskuloskeletale bivirkninger blev rapporteret hos 16 % af forsøgspersoner, der blev behandlet med Atelvia 35 mg en gang om ugen, og 15 % af forsøgspersoner, der blev behandlet med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Incidensen af muskuloskeletale bivirkninger i grupperne Atelvia 35 mg en gang om ugen og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt var: arthralgi (6,8 % versus 7,8 %), rygsmerter (6,8 % versus 5,9 %), muskuloskeletale smerter (2,0 % versus 1,6 %) og myalgi (1.3% versus 1,0%).

Laboratoriske testresultater

Parathyreoideahormon

Effekten af Atelvia 35 mg en gang om ugen og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt på parathyreoideahormon blev evalueret hos postmenopausale kvinder med osteoporose. I uge 52 blev der hos forsøgspersoner med normale niveauer ved baseline konstateret PTH-niveauer på over 65 pg/mL (øvre grænse for normalværdi) hos 9 % af de forsøgspersoner, der fik Atelvia 35 mg en gang om ugen, og 8 % af de forsøgspersoner, der fik risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Hos forsøgspersoner med normale niveauer ved baseline blev PTH-niveauer større end 97 pg/mL (1,5 gange den øvre grænse for normalen) set hos 2 % af forsøgspersoner, der fik Atelvia 35 mg en gang om ugen, og ingen forsøgspersoner, der fik risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Der var ingen klinisk signifikante forskelle mellem behandlingsgrupperne for niveauerne af calcium, fosfor og magnesium.

Daglig dosering med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg tabletter

Sikkerheden ved risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg en gang dagligt til behandling af postmenopausal osteoporose blev vurderet i fire randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multinationale forsøg med 3232 kvinder i alderen 38 til 85 år med postmenopausal osteoporose. Forsøgene havde en varighed på op til tre år, hvor 1619 patienter blev udsat for placebo og 1613 patienter blev udsat for risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Patienter med allerede eksisterende gastrointestinale sygdomme og samtidig brug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, protonpumpehæmmere (PPI’er) og H2-antagonister blev inkluderet i disse kliniske forsøg. Alle kvinder fik 1000 mg elementært calcium plus tilskud af D-vitamin op til 500 internationale enheder pr. dag, hvis deres 25-hydroxyvitamin D3-niveau var under normalen ved baseline.

Incidensen af dødelighed af alle årsager var 2,0 % i placebogruppen og 1,7 % i gruppen med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Incidensen af alvorlige bivirkninger var 24,6 % i placebogruppen og 27,2 % i gruppen med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Procentdelen af patienter, der trak sig ud af undersøgelsen på grund af bivirkninger, var 15,6 % i placebogruppen og 14,8 % i risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg daglig gruppen. De mest almindelige bivirkninger, der blev rapporteret hos mere end 10 % af forsøgspersonerne, var: rygsmerter, arthralgi, mavesmerter og dyspepsi.

Gastrointestinale bivirkninger

Forekomsten af bivirkninger i placebo- og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt-grupperne var: mavesmerter (9,9 % versus 12,2 %), diarré (10,0 % versus 10,8 %), dyspepsi (10,6 % versus 10,8 %) og gastritis (2,3 % versus 2,7 %). Duodenitis og glossitis er blevet rapporteret ualmindeligt i gruppen med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt (0,1 % til 1 %). 7%), myalgi (6,2% versus 6,7%) og knoglesmerter (4,8% versus 5,3%).

Laboratoriske testresultater

Igennem fase 3-studierne blev der observeret forbigående fald fra baseline i serumkalcium (mindre end 1 %) og serumfosfat (mindre end 3 %) og kompenserende stigninger i serum-PTH-niveauet (mindre end 30 %) inden for 6 måneder hos patienter i kliniske osteoporoseforsøg, der blev behandlet med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Der var ingen signifikante forskelle i serumkalcium-, fosfat- eller PTH-niveauerne mellem placebo og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt efter 3 år. Serumkalciumniveauer under 8 mg/dL blev observeret hos 18 patienter, 9 (0,5 %) i hver behandlingsarm (placebo og risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt). Serumphosphorniveauer under 2 mg/dL blev observeret hos 14 patienter, 3 (0,2 %) behandlet med placebo og 11 (0,6 %) behandlet med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt. Der har været sjældne rapporter (mindre end 0,1 %) om unormale leverfunktionstests.

Endoskopiske fund

I de kliniske forsøg med risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg daglig blev der opfordret til endoskopisk evaluering hos alle patienter med moderate til svære gastrointestinale klager, samtidig med at blindet blev opretholdt. Endoskopier blev udført på lige mange patienter mellem placebo- og behandlede grupper . Klinisk vigtige fund (perforationer, sår eller blødninger) blandt denne symptomatiske population var ens mellem grupperne (51 % placebo; 39 % risedronatnatrium med øjeblikkelig frigivelse 5 mg dagligt).

Erfaringer efter markedsføring

Følgende bivirkninger er blevet rapporteret i forbindelse med brugen af Atelvia. Da disse bivirkninger er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det ikke altid muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomheds- og hudreaktioner er blevet rapporteret, herunder angioødem, generaliseret udslæt, bulløse hudreaktioner, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.

Gastrointestinale bivirkninger

Reaktioner, der involverer øvre gastrointestinal irritation, såsom esophagitis og esophageale eller gastriske ulcera, er blevet rapporteret .

Smerter i bevægeapparatet

Smerter i knogler, led eller muskler, beskrevet som alvorlige eller invaliderende, er blevet rapporteret sjældent .

Øjenbetændelse

Reaktioner med øjenbetændelse, herunder iritis og uveitis, er blevet rapporteret sjældent.

Osteonekrose i kæben

Osteonekrose i kæben er rapporteret sjældent .

Pulmonal

Astmaforværringer

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Atelvia (Risedronatnatrium tabletter med forsinket frigivelse)