Bcl3 regulerer pro-overlevelses- og pro-inflammatorisk genekspression i kutant T-celle lymfom

Den avancerede fase af kutant T-celle lymfom (CTCL) er ikke kun karakteriseret ved nedsat niveau af pro-inflammatoriske cytokiner, hvilket resulterer i høj modtagelighed over for infektioner, men også af høj konstitutiv aktivitet af NFκB, som fremmer celleoverlevelse og modstand mod apoptose. Den øgede ekspression af proto-onkogenet Bcl3, der tilhører IκB-familien, er forbundet med patogenese af de forskellige typer kræft hos mennesker, men Bcl3’s funktion og regulering i CTCL er endnu ikke blevet undersøgt. Her viser vi, at Bcl3 er stærkt udtrykt i CTCL Hut-78- og HH-celler. Undertrykkelse af Bcl3-niveauet nedsætter ekspressionen af de pro-overlevelsesgener cIAP1 og cIAP2, reducerer cellens levedygtighed og øger CTCL-apoptose. Det er interessant, at undertrykkelse af Bcl3 samtidig øger ekspressionen og frigivelsen af de proinflammatoriske cytokiner IL-8 og IL-17 i CTCL-celler. Chromatin-immunoprecipitationsundersøgelser viser, at Bcl3 regulerer cIAP1, cIAP2, IL-8 og IL-17 genekspression gennem direkte binding til deres promotorer. Bcl3-ekspression reguleres af bortezomib (BZ)-medieret proteasomhæmning, og BZ hæmmer Bcl3-rekruttering til dets målpromotorer, hvilket resulterer i nedsat ekspression af cIAP1 og cIAP2, men øget ekspression af IL-8 og IL-17. Bcl3-ekspressionen reguleres gennem udveksling af NFκB-underenheden på Bcl3-promotor. I ubehandlede celler er Bcl3-promotoren overvejende besat af p65/p50-heterodimere, hvilket inducerer Bcl3-ekspression; i BZ-behandlede celler erstattes p65/50-heterodimere imidlertid af p52-underenheder, hvilket resulterer i Bcl3-transkriptionel repression. Disse data giver den første indsigt i funktionen og reguleringen af Bcl3 i CTCL og indikerer, at Bcl3 har en vigtig pro-overlevelses- og immunosuppressiv rolle i disse celler.