Bexaroten

Hvad er bexaroten?

Bexaroten er et lægemiddel, der hovedsageligt anvendes til behandling af kutant T-celle lymfom (CTCL). Det er ikke tilgængeligt i New Zealand.

Indikationer for behandling med bexaroten

Bexaroten (Targretin®; Ligand Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA, USA) er et medlem af en underklasse af retinoider kaldet rexinoider, der selektivt aktiverer retinoid X-receptorer (RXR’er), som har en biologisk aktivitet, der adskiller sig fra retinsyrereceptorer (RAR’er). Bexaroten kapsler og bexaroten gel anvendes til behandling af:

• Kutant T-celle lymfom (CTCL) i tidligt stadie hos patienter med refraktær eller persisterende sygdom efter andre behandlinger eller som ikke har tolereret andre behandlinger (gel).
• CTCL i fremskredent stadie, der er refraktær over for mindst én oral behandling.
• Kaposi sarkom

Virkningsmekanisme for bexaroten

Bexaroten binder sig til og aktiverer RXRs, der fungerer som ligand-aktiverede transkriptionsfaktorer, der kontrollerer genekspression. Dette fører til modulering af cellevækst, apoptose og differentiering. Bexaroten hæmmer væksten in vitro af nogle tumorcellelinjer af hæmatopoietisk (blod) og pladecelle- (hud) oprindelse. Det fremkalder også tumorregression in vivo i visse dyremodeller. Den nøjagtige virkningsmekanisme for bexaroten i behandlingen af kutant T-celle lymfom (CTCL) er ukendt.

Pharmakologi af bexaroten

• Halvtid: 7 timer
• Peak plasmatid: 2 timer
• Proteinbundet: >99%
• Metabolisme: Ved CYP3A4-enzymer
• Metabolitter: 6- og 7-hydroxy- bexaroten, 6- og 7- oxo- bexaroten
• Udskillelse: 6 og 7-hydroxy- bexaroten, 6 og 7- oxo- bexaroten
• Udskillelse: Galde

Dosering og indgift af bexaroten

Bexaroten kapsler

På hver blød gelatinekapsel til oral indgift er der 75 mg bexaroten. Den anbefalede initialdosis er 300 mg/m2/dag.

• Bexarotenkapsler bør indtages som en enkelt daglig dosis gennem munden i forbindelse med et måltid, da sikkerheds- og effektdata er baseret på indgivelse sammen med mad.
• Retningslinjer for dosisændring: Dosisniveauet på 300 mg/m2/dag af bexarotenkapsler kan justeres til 200 mg/m2/dag og derefter 100 mg/m2/dag eller midlertidigt suspenderes, hvis det er nødvendigt på grund af toksicitet.
• Hvis der ikke er tumorreaktion efter 8 ugers behandling, og hvis den indledende dosis på 300 mg/m2/dag tolereres godt, kan dosis eskaleres til 400 mg/m2/dag med omhyggelig overvågning.
• Behandlingsvarighed: I kliniske forsøg med CTCL er bexarotenkapsler blevet administreret i op til 97 uger.
• Behandlingen bør fortsættes, så længe patienten opnår fordele.

Bexaroten gel 1%

• Topisk: Bexaroten gel påføres normalt på de berørte områder én gang hver anden dag i den første uge, derefter øges med ugentlige intervaller til én gang om dagen, derefter to gange om dagen, derefter tre gange om dagen og endelig fire gange om dagen.
• Brug kun på huden. Bexaroten gel må ikke påføres på slimhinder som f.eks. øjne, næse, mund, læber, vagina, spidsen af penis, endetarm eller anus. Undgå at anvende på raske hudområder, da der kan opstå irritation eller rødme.
• Hænder skal vaskes straks med vand og sæbe før og efter brug af bexaroten gel. Dæk det berørte hudområde med et generøst lag gel. Lad gelen tørre i 5 til 10 minutter, før du dækker området med tøj.
• Det behandlede område må ikke dækkes, bandageres eller pakkes ind. Vent mindst 20 minutter efter brusebad eller badning, før du anvender topisk bexaroten. Brug en mild sæbe, når du vasker huden, for at mindske irritation. Undgå brusebad, badning eller svømning i mindst 3 timer efter påføring af bexaroten gel.

Monitorering af bexaroten

• Bexaroten kapsler inducerer større lipidafvigelser hos de fleste patienter (høje blodfedtstoffer). Disse skal overvåges og behandles under langtidsbehandling. Der skal foretages blodlipidbestemmelse ved fasteprøver, før behandlingen påbegyndes, og ugentligt, indtil lipidresponset på bexarotenkapsler er etableret, hvilket normalt sker inden for to til fire uger, og derefter med otte ugers mellemrum. Tørstig triglycerider skal være normale eller normaliseret med passende intervention, før oral bexarotenbehandling indledes. Der bør forsøges at holde triglyceridniveauet under 400 mg/dL for at reducere risikoen for pancreatitis. Det bør overvejes at starte en lipidsænkende medicin før bexarotenbehandling hos højrisikopersoner.
• Hvis fastende triglycerider bliver forhøjede under behandling med bexaroten, skal der startes lipidsænkende medicin, og om nødvendigt skal dosis af bexarotenkapsler reduceres eller suspenderes. På grund af en potentiel lægemiddelinteraktion anbefales gemfibrozil ikke til brug sammen med bexarotenkapsler. I stedet anbefales atorvastatin.
• Patienter med CTCL, der har risikofaktorer for pancreatitis (tidligere pancreatitis, ukontrolleret hyperlipidæmi, overdrevent alkoholforbrug, ukontrolleret diabetes mellitus, galdevejssygdom og medicin, der er kendt for at øge triglyceridniveauet eller for at være forbundet med pancreastoksicitet), bør generelt ikke behandles med bexarotenkapsler.
• I patienter med CTCL, der modtager en initial dosis på 300 mg/m2/dag af oral bexaroten, er der observeret forhøjelser i leverfunktionstest (LFT). Der skal indhentes baseline LFT-test, og LFT-test skal overvåges omhyggeligt efter en, to og fire uger efter behandlingsstart, og hvis de er stabile, mindst hver ottende uge derefter under behandlingen. Det bør overvejes at suspendere eller afbryde behandlingen, hvis testresultaterne når over tre gange den øvre grænse for normalværdierne for SGOT/AST, SGPT/ALT eller bilirubin.
• Bexarotenkapsler inducerer biokemiske tegn på eller klinisk hypothyroidisme (underaktiv skjoldbruskkirtel) hos omkring halvdelen af alle behandlede patienter. Der skal indhentes baseline skjoldbruskkirtelfunktionstest, og patienterne skal overvåges under behandlingen.
• Bestemmelse af antallet af hvide blodlegemer (WBC) med differentiale skal indhentes ved baseline og periodisk under behandlingen. leukopeni (nedsat WBC) er blevet rapporteret hos ca. 43 % af patienter, der har modtaget en initial dosis på mere end 300 mg/m2/dag af oral bexaroten.
• Patienter, der behandles med bexarotenkapsler, og som oplever synsbesvær, bør have en passende oftalmologisk vurdering.

Fotooverfølsomhed

Retinoider som klasse er blevet associeret med fotooverfølsomhed. Mild fototoksicitet manifesteret som solskoldning og hudfølsomhed over for sollys er blevet observeret hos patienter, der udsættes for direkte sollys, mens de modtager oral bexaroten. Patienter bør rådes til at minimere eksponering for sollys og kunstigt ultraviolet lys (herunder fototerapi og solaria), mens de er i behandling med bexaroten.

Bivirkninger som følge af bexaroten

Sikkerheden ved bexarotenkapsler er blevet evalueret i kliniske undersøgelser. De hyppigst rapporterede bivirkninger med en incidens på mindst 10 % hos patienter med CTCL, der blev behandlet med en initial dosis på 300 mg/m2/dag, er følgende:

• lipidabnormaliteter (forhøjede triglycerider, forhøjet total- og LDL-kolesterol og nedsat HDL-kolesterol)
• hypothyroidisme
• hovedpine
• svaghed
• udslæt
• udslæt
• leukopeni, anæmi (lavt antal hvide blodlegemer og hæmoglobin)
• kvalme
• infektion
• perifere ødemer (hævelse af anklerne), mavesmerter og tør hud.

Bivirkninger rapporteret med topisk bexaroten (incidens >10%) omfatter:

• Udslæt (72%)
• Pruritus/kløe (36%)
• Smerter (30%)
• Infektion (18%)
• Kontaktdermatitis (14%)
• Hovedpine (14%) .

Bivirkninger med topisk bexaroten med en incidens på 1-10% har omfattet:

• Ødem / hævelse (10%)
• Hyperlipæmi (10%)
• Svaghed (6%)
• Eksfoliativ dermatitis (6%)
• Leukopeni (6%), lymfadenopati (6%), forandringer i hvide blodlegemer (6%)
• Hoste (6%)
• , faryngitis (6%)
• Sved (6%)

Kontraindikationer for bexaroten

• Bexaroten kapsler er kontraindiceret hos patienter med en kendt overfølsomhed (allergi) over for bexaroten eller andre bestanddele af produktet.
• Okklusive forbindinger bør ikke anvendes med 1% bexaroten gel.

Lægemiddelinteraktioner

• Der er ikke foretaget nogen formelle undersøgelser til vurdering af lægemiddelinteraktioner med bexaroten. På baggrund af metabolismen af bexaroten ved cytokrom P450 3A4-enzymer forventes ketoconazol, itraconazol, erythromycin, gemfibrozil, grapefrugtjuice og andre inhibitorer af cytokrom P450 3A4 at føre til en stigning i plasmabexarotenkoncentrationerne. Endvidere kan rifampicin, phenytoin, phenobarbital og andre induktorer af cytokrom P450 3A4 sænke plasmakoncentrationerne af bexaroten.
• Givelse af bexarotenkapsler og gemfibrozil på samme tid resulterer i betydelige stigninger i plasmakoncentrationerne af bexaroten, sandsynligvis i det mindste delvist relateret til cytokrom P450 3A4-hæmning af gemfibrozil. Under lignende forhold påvirkes bexarotenkoncentrationerne ikke af samtidig indgivelse med atorvastatin.

Anvendelse af bexaroten i specifikke populationer

Graviditet: Kategori X

• Bexaroten kapsler kan forårsage fosterskader, når de administreres til en gravid kvinde, og behandlingen bør ikke administreres til en gravid kvinde eller en kvinde, der har til hensigt at blive gravid. Hvis en kvinde bliver gravid, mens hun tager oral bexaroten, skal behandlingen straks afbrydes, og kvinden skal have passende rådgivning. Kvinder i fødedygtig alder bør rådes til at undgå at blive gravide, når bexarotenkapsler anvendes. En negativ graviditetstest (f.eks. serum beta-human choriongonadotropin, beta-HCG) med en følsomhed på mindst 50 mlU/L skal opnås inden for en uge før oral behandling, og graviditetstesten skal gentages med månedlige intervaller, mens patienten fortsat er i behandling.
• Mandlige patienter med seksualpartnere, der er gravide, muligvis gravide, eller som kan blive gravide, skal bruge kondom under samleje, mens de tager bexarotenkapsler og i mindst en måned efter den sidste dosis af lægemidlet. Behandlingen bør påbegyndes på den anden eller tredje dag i en normal menstruationsperiode. Der bør ikke gives mere end en måneds forsyning af kapsler til patienten, så resultaterne af graviditetstest kan vurderes, og rådgivningen vedrørende undgåelse af graviditet og fødselsdefekter kan styrkes.

Anvendelse hos ammende mødre

Det vides ikke, om bexaroten udskilles i modermælk. Da mange lægemidler udskilles i modermælk og på grund af muligheden for alvorlige bivirkninger hos ammende spædbørn, bør der træffes en beslutning om at afbryde amningen eller ophøre med oral bexaroten under hensyntagen til lægemidlets betydning for moderen.

Brug hos børn

Sikkerheden og effektiviteten hos børn er ikke fastslået.

Vitamin A-tilskud

På grund af forholdet mellem bexaroten og A-vitamin bør patienterne rådes til at begrænse A-vitamintilskud til ≤15.000 IE/dag for at undgå potentielle additive toksiske virkninger.

Patienter med diabetes mellitus

Forsigtighed bør udvises ved indgivelse af bexarotenkapsler til patienter, der anvender insulin, midler, der øger insulinsekretionen (f.eks. sulfonylurinstoffer) eller insulinsensibiliserende midler (f.eks. thiazolidinedion-klassen). Baseret på dets virkningsmekanisme kan bexarotenkapsler forstærke virkningen af disse midler, hvilket kan resultere i hypoglykæmi (lavt blodsukker).

Nyreinsufficiens

Der er ikke foretaget formelle undersøgelser hos patienter med nyreinsufficiens (nyresygdom). Urinudskillelse af bexaroten og dets kendte metabolitter er en mindre udskillelsesvej for bexaroten (<1% af den indgivne dosis), men da nyreinsufficiens kan medføre betydelige ændringer i proteinbindingen, og bexaroten er >99% proteinbundet, kan farmakokinetikken (lægemiddelkoncentrationerne) være ændret hos patienter med nyreinsufficiens.

Overdosering af bexaroten

Der er ingen rapporter om klinisk erfaring med overdosering. Enhver overdosering med bexarotenkapsler skal behandles med understøttende behandling af de tegn og symptomer, som patienten udviser.