Buprenorphin/samidorphan
FarmakodynamikRediger
κ-OpioidreceptorantagonismeRediger
Det har været kendt siden 1980’erne, at buprenorphin binder til med høj affinitet og antagoniserer KOR.
Gennem aktivering af KOR fremkalder dynorfiner, opioide peptider, der er KOR’s endogene ligander, og som i mange henseender billedligt talt kan betragtes som funktionelle omvendte af de morfinlignende, euforiserende og stresshæmmende endorfiner, dysphori og stresslignende reaktioner hos både dyr og mennesker samt psykotomimetiske virkninger hos mennesker og menes at være afgørende for formidlingen af de dysphoriske aspekter af stress. Desuden menes dynorfiner at være kritisk involveret i frembringelsen af de ændringer i neuroplasticiteten, der fremkaldes af kronisk stress, og som fører til udvikling af depressive og angstlidelser, øget stofsøgningsadfærd og dysregulering af hypothalamus-hypofyse-nyrebark-aksen (HPA-aksen). Til støtte herfor er mange af de sædvanlige virkninger af eksponering for kronisk stress helt fraværende hos knockout-mus, der mangler generne, der koder for KOR og/eller prodynorfin (den endogene forløber for dynorfinerne), såsom øget immobilitet i den tvungne svømmetest (en almindeligt anvendt test af depressiv lignende adfærd) og øget betinget stedpræference for kokain (et mål for de givende egenskaber og afhængighedsevne for kokain). Følgelig viser KOR-antagonister robust effektivitet i dyremodeller af depression, angst, anhedoni, stofmisbrug og andre stressrelaterede adfærdsmæssige og fysiologiske abnormiteter.
En musestudie viste, at knockout af MOR eller DOR eller selektiv farmakologisk ablation af NOP ikke påvirkede de antidepressivitetslignende virkninger af buprenorphin, mens knockout af KOR ophævede lægemidlets antidepressivitetslignende virkninger, hvilket understøtter den opfattelse, at de antidepressivitetslignende virkninger af buprenorphin faktisk formidles ved modulation af KOR af lægemidlet (og ikke af MOR, DOR eller NOP). En efterfølgende undersøgelse viste imidlertid, at MOR kan spille en vigtig rolle i de antidepressivitetslignende virkninger af buprenorphin hos dyr.
Buprenorphin er ikke en tavs antagonist af KOR, men snarere en svag partiel agonist. In vitro har det vist en vis aktivering af KOR ved koncentrationer på ≥ 100 nM, med en Emax på 22 % ved 30 μM; der blev ikke observeret noget plateau i det maksimale respons (EC50) ved koncentrationer op til 30 μM. Samidorphan viser på samme måde aktivering af KOR in vitro, men i endnu større omfang, med en EC50 på 3,3 nM og en Emax på 36 %. Som sådan kan ALKS-5461 besidde både antagonistisk og agonistisk potentiale ved KOR. Da antagonisme af KOR synes at være ansvarlig for de antidepressive virkninger af ALKS-5461, kunne denne egenskab i teorien begrænse ALKS-5461’s effektivitet i behandlingen af depression.