Columbia University Irving Medical Center
Den første systematiske undersøgelse nogensinde af genomerne hos patienter med ALK-negativt anaplastisk storcellet lymfom (ALCL), en særlig aggressiv form for non-Hodgkins lymfom (NHL), viser, at mange tilfælde af sygdommen er drevet af ændringer i JAK/STAT3-celle-signalvejen. Undersøgelsen viser også i mus, der har fået implanteret ALCL-tumorer fra mennesker, at sygdommen kan hæmmes af stoffer, der er rettet mod denne vej, hvilket giver håb om, at der snart kan udvikles mere effektive behandlinger. Undersøgelsen, der blev ledet af forskere fra Columbia University Medical Center (CUMC) og Weill Cornell Medical College, blev offentliggjort i dag i onlineudgaven af Cancer Cell.
“De nuværende behandlinger for denne form for lymfekræft virker ikke i de fleste tilfælde. Men nu, hvor vi kender de mutationer, der driver en betydelig procentdel af tilfældene, kan vi forestille os en ny, personlig genomisk tilgang til behandling af ALK-negativ ALCL”, siger medstudievejleder Raul Rabadan, ph.d., lektor i systembiologi og biomedicinsk informatik ved Columbia University. Den anden medstudievejleder er Giorgio Inghirami, MD, fra Weill Cornell Medical College.
Omkring 70.000 tilfælde af NHL diagnosticeres hvert år; ALCL tegner sig for omkring 3 procent af dem. Patienter med systemisk ALCL (sygdom, der har spredt sig til flere steder i kroppen) falder i to grupper, afhængigt af, om deres celler udtrykker en unormal form af ALK-proteinet (anaplastisk lymfomkinase). ALK-positive lymfomer har tendens til at reagere godt på kemoterapi med en langsigtet sygdomsfri overlevelsesrate på over 70 %. Man ved, at disse lymfomer skyldes en fusion af to gener, som producerer et unormalt protein, der aktiverer et tredje gen, STAT3. Patienter med ALK-negative lymfomer har en dårligere prognose med en langtidsoverlevelsesrate på under 50 %. Man ved meget lidt om årsagen til denne form for sygdom.
For at få mere at vide om ALCL’s genetik sekventerede Dr. Rabadan og hans kolleger exomerne (den protein-kodende del af genomerne) og RNA fra tumorceller fra 155 patienter med ALCL og 74 kontrolpersoner (patienter med andre former for lymfomer). Holdet fandt mutationer i enten JAK1 eller STAT3 hos omkring 20 procent af de 88 patienter med ALK-negativ ALCL. Af disse 20 procent havde 38 procent mutationer i begge gener.
Enten JAK1eller STAT3-mutationer kan forårsage unormal aktivering af JAK/STAT3-signalvejen, som sender kemiske signaler fra ydersiden af cellen til gener i cellekernen. Overaktivering af denne vej er blevet impliceret i forskellige former for kræft.
Forskerne påviste også tilstedeværelsen af flere nye genfusioner, hvoraf nogle synes at aktivere JAK/STAT3-signalvejen. Patienter med disse genfusioner havde ikke JAK1- eller STAT3-mutationer, hvilket tyder på, at fusionerne er en uafhængig årsag til ALK-negativ ALCL.
For at bekræfte, om JAK1- og STAT3-mutationer kan forårsage ALK-negativ ALCL, inducerede forskerne disse mutationer i normale menneskelige celler. Mutationerne førte til syge celler.
Slutteligt testede forskerne JAK/STAT3-hæmmere i mus, der fik implanteret tumorer fra patienter med ALK-negativ ALCL. Tumorvæksten blev signifikant hæmmet sammenlignet med kontroller. “Vores resultater viser, at lægemidler, der er rettet mod JAK/STAT3-vejen, udgør en levedygtig terapeutisk strategi i en undergruppe af patienter med ALCL”, sagde Dr. Rabadan. “Et par JAK/STAT3-hæmmere er blevet godkendt af FDA til behandling af psoriasis og reumatoid arthritis, og flere andre er i øjeblikket under klinisk afprøvning. Disse kunne afprøves hos patienter, hvis genetiske profil matcher dem, vi identificerede i vores undersøgelse.”