Forklares den højere Alzheimers-frekvens hos kvinder?

Tab af østrogen i forbindelse med overgangsalderen kan forklare, hvorfor kvinder er meget mere tilbøjelige end mænd til at udvikle Alzheimers sygdom (AD), viser ny forskning.

I en undersøgelse af mere end 120 deltagere var overgangsalderen den vigtigste faktor, der bidrog til højere niveauer af beta amyloid (Aβ), lavere glukosemetabolisme og lavere volumen af den grå substans (GMV) og volumen af den hvide substans (WMV) hos kvinder.

“Vores resultater tyder på, at hormonelle faktorer kan forudsige, hvem der vil få ændringer i hjernen,” sagde forfatteren af undersøgelsen Lisa Mosconi, ph.d., lektor i neurovidenskab i neurologi, direktør for Women’s Brain Initiative og vicedirektør for Alzheimers Prevention Clinic, Weill Cornell Medicine, New York City, i en pressemeddelelse.

“Resultaterne viser ændringer i hjernens billeddannelsesfunktioner eller biomarkører i hjernen, hvilket tyder på, at menopausestatus kan være den bedste forudsigelse af Alzheimer-relaterede hjerneforandringer hos kvinder,” tilføjede Mosconi.

Hormonbehandling, hysterektomi-status og skjoldbruskkirtelsygdomme var andre faktorer, der var forbundet med kønsforskelle i hjernens biomarkører.

Fundene blev offentliggjort online 24. juni i Neurology.

Emerging Evidence

Efter fremskreden alder er kvindelig køn den største risikofaktor for sent indsættende AD, den mest almindelige form for demens. Kvinder udgør ca. to tredjedele af AD-demenspatienterne; postmenopausale kvinder udgør mere end 60 % af de berørte personer.

Den højere andel af kvinder, der rammes af AD, blev tidligere tilskrevet deres længere forventede levetid i forhold til mænd, men flere nye beviser peger på køns- og kønsspecifikke AD-risikofaktorer.

Sådanne faktorer, der kan påvirke kvinder mere alvorligt, omfatter genetiske risici, såsom familiehistorie og APOE-genotype; medicinske tilstande, såsom depression, slagtilfælde og diabetes mellitus; hormonrelaterede risici, såsom overgangsalderen og skjoldbruskkirtelsygdomme; og faktorer i forbindelse med livsstil, såsom rygning, kost, motion og intellektuel aktivitet.

Den nye undersøgelse omfattede 121 kognitivt normale deltagere i den midaldrende alder i alderen 40 til 65 år (70 % kvinder), som havde mere end 12 års uddannelse.

Alle deltagere modtog neuropsykologiske evalueringer af hukommelsesfunktion, opmærksomhed og sprog. De gav oplysninger om familiehistorie om sent indsættende AD og om personlige livsstilsfaktorer, såsom rygning, kost, motion og intellektuel aktivitet.

Forskerne undersøgte flere foranstaltninger i forbindelse med vaskulære risici, herunder abdominal fedme, hypertension, hyperlipidæmi, insulinresistens og type 2-diabetesstatus. De indsamlede også oplysninger om skjoldbruskkirtelfunktion og depression.

Hos kvindelige patienter bestemte forskerne menopausestatus (præmenopausal, perimenopausal og postmenopausal) ved hjælp af oplysninger om symptomer, såsom hedeture, humørsvingninger, søvnløshed, appetitændringer, tab af libido og kognitive problemer.

En række veletablerede AD-biomarkører blev også undersøgt, herunder Aβ på C-Pittsburgh-forbindelse B (PiB) positronemissionstomografi (PET), neurodegeneration via glukosemetabolisme på 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) PET og GMV og WMV på MRI.

“Følsomme” biomarkører

Mænd og kvinder var sammenlignelige med hensyn til kliniske og kognitive målinger. At der ikke var nogen forskelle i kognitiv præstation mellem de to grupper “er ikke overraskende”, da virkningerne af østrogentab på kognition har været vanskelige at identificere med neuropsykologisk testning, bemærker forskerne.

“Det er veldokumenteret, at kvinder i hele den voksne levetid klarer sig bedre end mænd på flere kognitive områder, især verbal hukommelse, og at denne fordel kan fortsætte selv i tidlig AD,” tilføjer de.

Efter justering for relevante forstyrrende faktorer var PiB Aβ-depositionen ca. 30 % større i kvindegruppen end i mandegruppen, og FDG-glukosemetabolismen var ca. 22 % lavere.

GMV var også ca. 11 % lavere hos kvinder end hos mænd (0,73 cm3 vs. 0,8 cm3). Omtrent den samme forskel blev set i WMV (0,74 cm3 vs. havde 0,82 cm3). Forskellene blev fundet i flere hjerneområder.

P-værdierne var < .001 for aldersmatchede kvinder i forhold til mænd med hensyn til GMV og WMV samt PiB-optagelse og FDG-optagelse.

De nye resultater understøtter hypotesen om, at “hjernebiomarkører er mere følsomme end kognitive tests til påvisning af AD-risiko hos asymptomatiske personer”, bemærker forskerne.

Efter kvindekøn var menopausestatus den prædiktor, der var mest konsekvent og stærkt forbundet med hjernebiomarkørforskelle mellem kvinder og mænd.

Forfatterne bemærker, at overgangsalderen ledsages af neurologiske symptomer, såsom forstyrret søvn, depression og ændringer i flere kognitive domæner, især hukommelse. Mange af disse symptomer er kendte AD risikofaktorer.

Østrogen Netværk

Selv om alle kønshormoner sandsynligvis er involveret, understøtter resultaterne det synspunkt, at et fald i østrogenniveauet er involveret i AD biomarkør abnormiteterne hos kvinder, skriver forskerne.

“Mønstret for tab af grå substans viser især anatomisk overlapning med hjernens østrogennetværk, som omfatter østrogenreceptorer, der findes bredt i bl.a. den præfrontale cortex, hippocampus, amygdala og den bageste cingulære cortex”, tilføjer de.

Fundene tyder på, at midaldrende kvinder kan være mere udsat for AD, “måske på grund af lavere niveauer af hormonet østrogen under og efter overgangsalderen,” siger Mosconi.

Efter menopausestatus var hormonbehandling og hysterektomi-status de faktorer, der var stærkest forbundet med forskelle i hjernens biomarkører mellem kvinder og mænd.

Resultaterne viste højere FDG-optagelse og generelt mere gunstige biomarkørresultater hos deltagere, der havde modtaget hormonerstatningsterapi, sammenlignet med dem, der ikke havde modtaget hormonerstatningsterapi. Lignende tendenser blev bemærket hos kvinder, der havde gennemgået hysterektomi sammenlignet med dem, der ikke havde fået det.

AD-biomarkører blev også påvirket af skjoldbruskkirtelsygdomme, en hormonrelateret risikofaktor for AD, der er mere udbredt hos kvinder. Skjoldbruskkirtelsygdomme forudsagde reduceret MRI-volumen hos kvinder sammenlignet med mænd.

Forfatterne bemærker, at der er kendte forbindelser mellem skjoldbruskkirtelsygdomme og en øget risiko for kognitiv svækkelse.

De tilføjer, at en potentiel begrænsning af undersøgelsen er, at den kun omfattede sunde, midaldrende deltagere, der ikke havde alvorlige hjerne- eller hjerte-kar-sygdomme. Forfatterne understreger, at disse nye data udelukker vurdering af kausalitet.

Der er behov for større undersøgelser, der følger deltagerne over tid, sagde Mosconi.

Drilling Down

Kommenterer undersøgelsen for Medscape Medical News, Thomas Vidic, MD, der håndterer AD-patienter på sin klinik i Elkhart, Indiana, og er medlem af American Academy of Neurology, sagde, at forskerne “borede ned” og kiggede nøje på kønsforskelle i hjernens biomarkører.

“Vi har i årevis set, at flere kvinder end mænd har Alzheimers sygdom, og vi har på en måde danset på det,” sagde Vidic, som ikke var involveret i forskningen.

“I stedet for at tale om det og være anekdotisk, har vi nu nogle seriøse biomarkører, der indikerer, at dette er et fænomen, som vi er nødt til at forstå,” sagde han.

Det er “for forenklet” at sige, at kvinder bør tage hormonerstatning for at reducere demensrisikoen, tilføjede Vidic.

På et tidspunkt var en sådan behandling “relativt almindelig”, men den har mistet en vis appel på grund af potentielle bivirkninger, herunder hjerterelaterede virkninger, sagde han.

Forskere har nu brug for “at bore endnu længere ned” for at bestemme den nøjagtige mekanisme, som “sandsynligvis er meget mere kompliceret, end vi nogensinde har forestillet os,” sagde Vidic. “Vi er nødt til at investere ressourcer i at finde ud af dette fænomen.”

At forstå det hormonelle miljø, der påvirker AD, og at identificere den mekanisme, hvorved dette sker, ville være “et vigtigt skridt i udviklingen af nye behandlinger”, tilføjede han.

Undersøgelsen blev støttet af National Institutes of Health, National Institute on Aging, Cure Alzheimer’s Fund og Women’s Alzheimer’s Movement. Forskerne og Vidic rapporterer ingen relevante økonomiske relationer.

Neurologi. Publiceret online 24. juni 2020. Abstract

For flere Medscape Neurology-nyheder kan du deltage på Facebook og Twitter.