Identifikation af BATF-målgener, der er kritiske for dens funktion i immunreaktioner

Abstract

BATF, en immunspecifik AP-1-transskriptionsfaktor, fungerer sammen med IRF4 og JUNB til at regulere gener, der er vigtige for antistofklasseskift-rekombination (CSR) i B-celler og for den funktionelle differentiering af forskellige CD4+ T-hjælper (Th)-undergrupper, herunder Th2-, Th9-, Th17- og Tfh-celler. BatfΔZ/ΔZ(KO)-mus udviser fænotyper, der er direkte relateret til mangler i de ovennævnte celletyper. I et forsøg på at definere de genekspressionsændringer, der er ansvarlige for disse fænotyper, blev der udført RNA-seq for at profilere transkriptioner i KO versus WT-b-celler i mus B-celler. Bioinformatiske analyser identificerede 47 gener, hvis transskriptioner enten var overrepræsenteret eller underrepræsenteret i fravær af BATF. Mange af de transskriptioner, der blev fundet at være fejlreguleret i KO B-celler, blev også fejlreguleret i KO T-celler, hvilket tyder på, at disse gener er fælles molekylære mål for BATF-transkriptionel aktivitet. Retroviral medieret reekspression af BATF i KO-cellerne resulterede i en korrekt regulering af disse målgener. Desuden var BATF-rekonstituerede KO B-celler i stand til at gennemgå CSR, og naive CD4+ T-celler, der reeksprimerede BATF, kunne differentieres til Th2- og Th17-undergrupper. Vores nuværende bestræbelser går ud på at anvende denne redningsstrategi med retrovirusser, der udtrykker BATF-proteiner, som er modificeret med hensyn til deres DNA-binding, dimerisering og transkriptionelle egenskaber for bedre at forstå de molekylære parametre, der styrer, hvordan BATF regulerer gensæt i B-celler og T-celler. Vores langsigtede mål er at udnytte reguleringen af BATF til in vivo strategier til at styre inflammation og autoimmune sygdomme.