Label: ANTIZOL- fomepizol injektion

Virkningsmekanisme: Antizol® (fomepizol) er en kompetitiv inhibitor af alkoholdehydrogenase. Alkoholdehydrogenase katalyserer oxidationen af ethanol til acetaldehyd. Alkoholdehydrogenase katalyserer også de første trin i metabolismen af ethylenglycol og methanol til deres giftige metabolitter.

Ethylenglycol, der er hovedbestanddelen af de fleste frost- og kølemidler, metaboliseres til glycoaldehyd, som undergår efterfølgende sekventielle oxidationer for at give glycolat, glyoxylat og oxalat. Glycolat og oxalat er de metaboliske biprodukter, der primært er ansvarlige for den metaboliske acidose og de nyreskader, der ses ved ethylenglycolforgiftning. Den dødelige dosis af ethylenglycol hos mennesker er ca. 1,4 mL/kg.

Methanol, hovedbestanddelen af vinduesviskervæske, metaboliseres langsomt via alkoholdehydrogenase til formaldehyd med efterfølgende oxidation via formaldehyddehydrogenase for at give myresyre. Myresyre er primært ansvarlig for den metaboliske acidose og de synsforstyrrelser (f.eks. nedsat synsstyrke og potentiel blindhed), der er forbundet med methanolforgiftning. En letal dosis af methanol hos mennesker er ca. 1-2 mL/kg.

Fomepizol har in vitro vist sig at blokere alkoholdehydrogenase-enzymaktivitet i hund, abe og menneskelig lever. Den koncentration af fomepizol, ved hvilken alkoholdehydrogenase hæmmes med 50 % in vitro, er ca. 0,1 μmol/L.

I en undersøgelse af hunde, der fik en dødelig dosis ethylenglycol, fik hver tre dyr fomepizol, ethanol eller blev ladt ubehandlet (kontrolgruppe). De tre dyr i den ubehandlede gruppe blev gradvist sløvet, moribund og døde. Ved obduktionen havde alle tre hunde alvorlige tubulære skader på nyrerne. Fomepizol eller ethanol, givet 3 timer efter indtagelse af ethylenglycol, dæmpede den metaboliske acidose og forhindrede den nyre tubulære skade, der var forbundet med ethylenglycolforgiftning.

Flere undersøgelser har vist, at Antizol® plasmakoncentrationer på ca. 10μmol/L (0,82 mg/L) hos aber er tilstrækkelige til at hæmme methanolmetabolismen til formiat, som også formidles af alkoholdehydrogenase. På baggrund af disse resultater er koncentrationer af Antizol® hos mennesker i intervallet 100 til 300 μmol/L (8,6-24,6 mg/L) blevet målrettet for at sikre tilstrækkelige plasmakoncentrationer til effektiv hæmning af alkoholdehydrogenase.

I raske frivillige reducerede orale doser af Antizol® (10-20 mg/kg) signifikant elimineringshastigheden af moderate doser ethanol, som også metaboliseres ved hjælp af alkoholdehydrogenase (se PRÆCAUTIONER, Lægemiddelinteraktioner).

Farmakokinetik: Plasmahalveringstiden for Antizol® varierer med dosis, selv hos patienter med normal nyrefunktion, og er ikke blevet beregnet.

Distribution: Efter intravenøs infusion fordeles Antizol® hurtigt til det samlede kropsvand. Fordelingsvolumenet er mellem 0,6 L/kg og 1,02 L/kg.

Metabolisme: Hos raske frivillige blev kun 1-3,5 % af den administrerede dosis Antizol® (7-20 mg/kg oralt og IV) udskilt uændret i urinen, hvilket indikerer, at metabolisme er den vigtigste eliminationsvej. Hos mennesker er den primære metabolit af Antizol® 4-carboxypyrazol (ca. 80-85 % af den indgivne dosis), som udskilles i urinen. Andre metabolitter af Antizol®, der observeres i urinen, er 4-hydroxymethylpyrazol og N-glucuronidkonjugaterne af 4-carboxypyrazol og 4-hydroxymethylpyrazol.

Udskillelse: Eliminationen af Antizol® er bedst karakteriseret ved Michaelis-Menten kinetik efter akutte doser, med mættet elimination, der forekommer ved terapeutiske blodkoncentrationer.

Med flere doser inducerer Antizol® hurtigt sin egen metabolisme via cytokrom P450 mixed-function oxidase systemet, hvilket giver en betydelig stigning i elimineringshastigheden efter ca. 30-40 timer. Efter enzyminduktion følger eliminationen førsteordenskinetik.

Specielle populationer:

Geriatrisk: Antizol® (fomepizol) injektion er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt til at afgøre, om farmakokinetikken er forskellig for en geriatrisk population.

Pædiatrisk: Antizol® er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt til at afgøre, om farmakokinetikken er forskellig for en pædiatrisk population.

Køn: Antizol® er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt til at afgøre, om farmakokinetikken er forskellig for en pædiatrisk population: Antizol® er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt til at afgøre, om farmakokinetikken adskiller sig mellem kønnene.

Renalinsufficiens: Antizol® er ikke blevet undersøgt tilstrækkeligt til at afgøre, om farmakokinetikken adskiller sig mellem kønnene.

Metabolitterne af Antizol® udskilles renalt. Der er ikke foretaget definitive farmakokinetiske undersøgelser for at vurdere farmakokinetikken hos patienter med nedsat nyrefunktion.

Hepatisk insufficiens: Antizol® metaboliseres gennem leveren, men der er ikke foretaget nogen definitive farmakokinetiske undersøgelser hos personer med leversygdom.

Kliniske undersøgelser: Effekten af Antizol® til behandling af forgiftning med ethylenglycol og methanol blev undersøgt i to prospektive, amerikanske kliniske forsøg uden sideløbende kontrolgrupper. Fjorten ud af 16 patienter i ethylenglycolforsøget og 7 ud af 11 patienter i methanolforsøget blev underkastet hæmodialyse på grund af alvorlig forgiftning (se DOSERING OG ADMINISTRATION). Alle patienter fik Antizol® kort efter indlæggelsen.

Resultaterne af disse to undersøgelser giver dokumentation for, at Antizol® blokerer ethylenglycol- og methanolmetabolisme medieret af alkoholdehydrogenase i kliniske omgivelser. I begge undersøgelser steg plasmakoncentrationerne af toksiske metabolitter af ethylenglycol og methanol ikke i de indledende faser af behandlingen. Forholdet til Antizol®-behandling blev imidlertid forvirret af hæmodialyse og betydelige ethanolkoncentrationer i blodet hos mange af patienterne. Ikke desto mindre blokerede indgivelsen af Antizol® alene i perioden/perioderne efter dialyse, hvor ethanolkoncentrationerne var ubetydelige, og koncentrationerne af ethylenglycol eller methanol var > 20 mg/dL, enhver stigning i henholdsvis glycolat- eller formiatkoncentrationer.

I et separat fransk forsøg præsenterede 5 patienter med ethylenglycolkoncentrationer fra 46,5 til 345 mg/dL, ubetydelige ethanolblodkoncentrationer og normal nyrefunktion. Disse patienter blev behandlet med fomepizol alene uden hæmodialyse, og ingen af dem udviklede tegn på nyreskade.