Udviklingen af monoklonale antistoffer | RegTech
De fleste større terapeutiske fremskridt er baseret på grundlæggende opdagelser, der ryster den videnskabelige diskurs i dens kerne og som regel giver anledning til Nobelpriser og helt nye forskningsområder. I denne fjerde del af serien “Paradigmeskift i perspektiv” fremhæver Dr. Sofia og Dr. Rubin den betydelige indvirkning, som terapeutiske monoklonale antistoffer (mAbs) har haft på gastrointestinal praksis.
Historien om udvikling af antistoffer kan spores tilbage til det 18. århundrede, hvor man opdagede, at væske fra en koppepustel, når den blev injiceret i en modtager, gav immunitet mod at få sygdommen. Edward Jenner, som er berømt for at have brugt væske fra kopperpustler til at immunisere mod kopper, var den første til at fremme disse undersøgelser. Opdagelsen af antistoffer kan spores tilbage til von Behring og Kitasato, som i 1890 offentliggjorde det skelsættende resultat, at overførsel af serum fra dyr, der var blevet immuniseret mod difteri, til dyr, der var inficeret med difteri, ændrede sygdomsforløbet. I det 20. århundrede var Paul Ehrlichs og Emil Fischers pionerarbejde vedrørende antistofkonfiguration bemærkelsesværdigt forudsigende for den nuværende forståelse af antistofstrukturen. Nobelprisen blev i 1972 tildelt Gerald Edelman og Rodney Porter for deres bidrag til forståelsen af antistoffers kemiske struktur.
Baggrunden for begrebet monoklonale antistoffer stammer fra 1930’erne, hvor McMaster og Hudack isolerede agglutininer fra lymfeknuder . Yderligere arbejde af Harris et al. identificerede lymfocytter som kilden til antistofproduktion . I 1942 korrelerede Bjørneboe og Gormsen plasmacelleproliferation med antistofproduktion og konkluderede, at plasmaceller var den primære kilde til antistofproduktion . Samme år offentliggjorde Moore, Kabat og Gutman en skelsættende undersøgelse af de karakteristiske Bence-Jones-proteiner, der er karakteristiske for myelom . Mange undersøgelser i 1940-1960’erne fokuserede på fysiske beskrivelser af disse proteiner med forslag om deres monoklonale oprindelse , med den første bekræftelse af deres oprindelse fra en enkelt plasmacelleklon offentliggjort af Awdeh et al fra National Institute for Medical Research i London (NIMR).
Antistoffer blev traditionelt fremstillet ved at immunisere forsøgsdyr med et antigen med efterfølgende oprensning af serummet for at isolere antistoffraktionen. I 1970 beskrev Brigitte Askonas et al. fra NIMR en teknik, hvor de isolerede en enkelt plasmacelleklon, der genererede et homogent antistof, som blev opformeret ved gentagen passage af miltceller i bestrålede syngene mus , hvilket tilsyneladende var den første beskrivelse af laboratorieproduktion af monoklonale antistoffer. I 1975 offentliggjorde Köhler og Milstein en skelsættende artikel, hvori de fusionerede en antistofproducerende plasmacelle med en myelomcelle, som på grund af sin transformerede natur kunne opformeres i ubegrænset tid i kultur. Fordelen ved denne teknik var, at den gjorde det muligt at producere ubegrænsede mængder af antistoffer in vitro . Således blev “hybridomaet” født med sit løfte om at kunne producere ubegrænsede mængder af monospecifikke antistoffer, en nyskabelse, der ændrede immunologien for altid, hvilket blev anerkendt ved tildelingen af Nobelprisen i 1984 til Köhler og Milstein. Siden 1975 har forbedringer af teknikken gjort det muligt at fremstille manipulerede, fuldt humaniserede antistoffer, der er egnede til behandling af mennesker .
Monoklonale antistoffer har været under klinisk udvikling, idet det monoklonale antiafstødningsantistof muromonab-CD3 var det første monoklonale antistof, der blev godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) til klinisk brug i 1985 , Siden da er mange fulgt efter, idet det første monoklonale antistof godkendt til inflammatorisk tarmsygdom (IBD), infliximab, blev godkendt i 1988 .
I den ledsagende artikel giver Dr. Sofia og Dr. Ruben en dybtgående oversigt over monoklonale antistofbaserede terapier til IBD og andre fordøjelsessygdomme, behandlinger, der har revolutioneret behandlingen af komplekse og svært behandlelige sygdomme.