ReviewBiomolekyler afledte biomaterialer

Biomolekyler er grundlæggende for alle livsformer, herunder mikroorganismer, planter og dyr, på grund af deres unikke struktur og funktion, der er ansvarlig for reproducerbarhed, bæredygtighed og dødelighed. Monomerer, oligomerer og makromolekyler såsom aminosyrer, peptider, proteiner, nukleobaser, nukleotider, oligonukleotider, nukleinsyrer (DNA/RNA), monosaccharider, oligosaccharider, polysaccharider og lipider er de vigtigste byggesten i livet , , ]. Livets molekylære byggesten menes at have ændret sig gradvist til deres nuværende molekylære struktur i løbet af milliarder af år gennem evolutionsprocessen for at opnå de meget sofistikerede molekylære genkendelsesegenskaber, som man ser i dag. Biomolekylernes fascinerende molekylære genkendelsesegenskaber er afgørende for at opretholde strukturen og den funktionelle aktivitet i alle levende organismer. En af biomolekylernes fascinerende egenskaber er deres evne til at undergå hierarkisk organisering for at skabe stive og fleksible biologiske systemer og materialer . F.eks. kan biomakromolekyler som kollagen, keratin og elastin danne funktionelle sammensætninger, gelatine kan danne robuste og spiselige geler, silke kan danne højstyrkefibre (funktionelle amyloider) og geler, mens nogle peptider og proteiner danner sygdomsfremkaldende giftige amyloidstrukturer. De bemærkelsesværdige molekylære genkendelsesdrevne inter- og intramolekylære interaktioner og organisering af biomolekyler er afgørende for dannelsen af biologiske materialer . Denne eksemplariske kraft i biomolekyler og deres biologiske materialer har været inspirationskilde for materialekemikere og biologer til at udvikle nye biomaterialerammer . De spændende kemiske, biologiske og mekaniske egenskaber ved biomolekyler spiller en vigtig rolle i fremstillingen af nye biomaterialer enten ved direkte forarbejdning eller i kombination med syntetiske materialer .

Den allestedsnærværende synergi og samspillet mellem biomolekyler er vigtig for at opretholde livets troværdighed. Uoverensstemmelse som følge af enhver form for sygdom eller traume kan forstyrre samspillet mellem biomolekyler i det levende maskinsystem. Den strukturelle deformation eller beskadigelse af væv og organer kan forårsage utallige handicaps og sygdomme hos mennesker. Den største begrænsning er, at menneskekroppen ikke selv kan regenerere de fleste af sine organer, hvis de er beskadiget under ugunstige fysiologiske forhold. I denne sammenhæng er brugen af biomolekylderivater i form af permanente implantater eller regenerative erstatninger for de berørte væv og organer meget efterspurgt inden for biomedicinsk videnskab. Omdannelsen af biomolekyler til materialer af biomedicinsk betydning sikrer biokompatibilitet og efterligner menneskekroppens in vivo miljø for at sætte gang i helingsprocesserne. Disse materialer, der er afledt af enten biomolekyler eller deres kombinationer med syntetiske materialer til brug i biomedicinske anvendelser, betegnes biomaterialer, der er afledt af biomolekyler.

De biomaterialer, der er afledt af biomolekyler, kan konstrueres til at antage forskellige former, der alene eller som en del af et komplekst system anvendes til interaktion med komponenter i levende systemer og forventes at skabe diagnostiske eller terapeutiske virkninger i human- eller veterinærmedicin. Biomaterialer, der er nødvendige til forskellige biomedicinske anvendelser, kan være afledt af naturlige eller syntetiske materialer, mens hybrider af de to materialetyper er meget almindelige på grund af den unikke evne til at forbedre de kemiske, biologiske og mekaniske egenskaber. Den hierarkiske organisation af biologiske materialer spænder over store længdeskalaer fra molekylær-, nano-, mikro- til makroskala. Den iboende hierarkiske arkitektur af biologiske materialer påvirker deres funktioner i forskellige vævstyper og organer i det menneskelige legeme. På grund af deres iboende biologiske natur giver materialesystemer, der er afledt af biomolekyler, utallige fordele såsom biokompatibilitet, biomolekylær genkendelse, reaktionsevne over for biologiske stimuli og fleksibilitet til at tilpasse sig i det komplekse og heterogene biokemiske miljø . På trods af gode materialeegenskaber som f.eks. mekanisk styrke, stivhed og holdbarhed lider biomateriale anvendelser af syntetiske materialer under dårlig biokompatibilitet, som er årsag til, at materialer afvises af det menneskelige legeme. Materialer, der afvises, er et stort problem i forbindelse med udvikling og anvendelse af biomaterialer, som muligvis kan løses ved at inkorporere biomolekyler med syntetisk fremstillede biomaterialer på passende vis for at skabe hybridmaterialer med overlegne strukturelle, funktionelle og biokompatible egenskaber. Faktisk var redskaber og implantater, der er fremstillet af biologiske materialer, allestedsnærværende i klinisk praksis i gamle dage. F.eks. blev koraller og træer brugt som tandimplantater, mens silkefibre blev brugt som suturer . I oldtidens brug af biologiske materialer manglede der imidlertid sofistikeret design og præcisionsteknik, som man ser det i moderne biomaterialers design og anvendelse. Cellulose, keratin, kollagen og silke er let tilgængelige biologiske råmaterialer med fascinerende materialeegenskaber, som udgør en væsentlig del af biomaterialeforskningen på grund af de gunstige kemiske, biologiske og mekaniske egenskaber, der kræves til forarbejdning og fremstilling af biomaterialer (fig. 1) .

I de seneste årtier har fremskridtene inden for den biomedicinske forskning gjort det muligt at designe og fremstille biomaterialer, der stammer fra biomolekyler. Opløsningsbehandling og modifikation af biomolekyler eller deres integration med andre naturlige og syntetiske materialer fører til assimilering af forskellige kemiske, fysiske, mekaniske og biomimetiske egenskaber med henblik på at generere klinisk responsive biomaterialesystemer og -apparater . Det tyvende århundrede har været vidne til bemærkelsesværdige innovationer i udviklingen af kunstige funktionelle materialer med potentielle anvendelser inden for biomedicin og medicinske teknologier . Det fortsatte fokus på udnyttelsen af kunstige materialer i klinisk medicin understreger behovet for at inkorporere biomolekyler for at forbedre deres biomimetiske egenskaber (fig. 2). I denne forbindelse er det vigtigt at optimere de strukturelle og funktionelle egenskaber ved hybride biomaterialer, der er afledt af grænseflader mellem biomolekyler og syntetiske materialer, for at forbedre deres terapeutiske effektivitet. Faktisk fører integration af biomolekyler med syntetiske materialer til assimilering af dobbelte funktionelle egenskaber, dvs. biologiske egenskaber og materialeegenskaber, i de afledte biomaterialesystemer. Den seneste udvikling inden for design af biomaterialer har gjort det muligt at inddrage et utal af kemiske og biologiske funktionaliteter i de syntetiske og hybride systemer for at øge deres funktionelle relevans og biokompatibilitet med celle- og vævsmiljøet . Fremskridtene inden for biomedicinsk videnskab og teknologi har ført til akkumulering af omfattende viden om in vitro- og in vivo-miljøer, hvilket har givet forskerne mulighed for at anvende designtroskab frem for empiriske metoder til at udvikle nye biomaterialer gennem innovative strategier, der efterligner det ekstra- og intercellulære miljø i væv og organer (fig. 3) . Design og fremstilling af biomaterialer indebærer typisk udvælgelse af et egnet naturligt eller syntetisk materiale og forarbejdning af det valgte materiale til det ønskede format med passende mekaniske egenskaber ved hjælp af biokompatible kemiske og mekaniske omdannelser . Fremstillingen af biomaterialer skal typisk opfylde følgende kriterier i) den komplette designarkitektur skal være yderst biokompatibel af natur og fremme den nødvendige adhæsion og cellevækst ud over en god cellulær levedygtighed ii) fremskynde spredningen af små molekyler, metabolitter eller næringsstoffer i cellen eller vævet, iii) forhindrer invasion eller udadgående migration af reaktive arter, iv) bør ikke fremkalde inflammatoriske reaktioner, teratogenicitet eller andre sundhedsskadelige virkninger, v) besidder langvarig kemisk og biologisk plasmastabilitet, vi) udviser en fremragende og nødvendig nedbrydningskinetik og vii) letter in vivo-karakterisering.

Succesen af biomaterialer fremstillet af biomolekyler er overvejende afhængig af opretholdelse af biomolekylernes strukturelle og funktionelle integritet i det fremstillede system eller udstyr efterfulgt af deres effektive biomedicinske anvendelse. Hele processen med biomolekyl-afledte biomaterialers interaktion med celle eller væv og den deraf følgende reaktion udgør et vævsteknisk triadesystem, hvor biomolekyler fungerer i synergi som strukturelle byggesten i celler og funktionelle konjugater af materialer for at efterligne struktur-funktionsforholdet i naturlige biologiske systemer. I denne forbindelse er forudgående viden om biomolekylers struktur-funktionsforhold, f.eks. oplysninger om proteiners primære, sekundære, tertiære og kvaternære strukturer, afgørende for effektivt at kunne anvende dem i en specifik biomaterialefremstilling . Biomolekyler har forskellige kemiske og fysiske egenskaber og reagerer forskelligt på stimuli fra omgivelserne, og det er derfor afgørende at forstå biomolekylers struktur og kemi i opløsning, i fast tilstand og ved grænsefladen . I biologiske systemer udviser biomolekyler en hidtil uset molekylær genkendelses- og interaktionsevne til at kontrollere cellens adfærd og aktivitet. Integrationen af biomolekyler i rammerne for design af biomaterialer omfatter overvejende udnyttelse af disse karakteristiske egenskaber til at afhøre celler og in vivo-miljøet under skade- eller sygdomsforhold. Indarbejdelse af biomolekyler integrerer biokompatibilitetsegenskaber og optimerer in vivo-interaktionerne ved at komme i kontakt med væv eller organer på en responsiv måde. Biomolekylernes iboende strukturelle kompleksitet og biologiske oprindelse kan imidlertid udløse uønskede naturlige biologiske reaktioner i kroppen, hvilket kan hæmme deres kliniske anvendelse . Det er derfor nødvendigt at tage hensyn til kemisk og biologisk ustabilitet, immunrespons og naturlig afstødning, omkostningseffektivitet, komplikationer i designet og andre lovgivningsmæssige spørgsmål . Desuden er det nødvendigt med synergistisk integration af biologiske og syntetiske materialers egenskaber gennem enkle, omkostningseffektive, minimalistiske og struktur-funktionsrelationsundersøgelsesstyrede designs for at fremstille nye biomaterialer med potentielle anvendelser.

Med fremkomsten af moderne karakteriseringsteknikker er kontrollen med biomaterialers struktur-funktionsegenskaber blevet forbedret i den seneste tid . Desuden er behovet for at integrere biomolekyler med syntetiske materialesystemer for at opnå overlegne kemiske sammensætninger, højere ordnede hierarkiske organisationer og biomimetiske egenskaber i et biomateriale nu mere åbenlyst end nogensinde. Design og fremstilling af biomaterialer, der stammer fra biomolekyler, styres af både kovalente og ikke-kovalente interaktioner afhængigt af materialetype og anvendelse. I naturen er de tredimensionelle (3D) samlinger af biomolekyler primært afhængige af den kovalente bindingsformede sekvens af monomerer. Efterfølgende samles strukturer af højere orden med forskellige kompleksitetsniveauer og responsive funktionaliteter af biomolekylære systemer inden for en defineret konstruktion gennem en dynamisk ikke-kovalent interaktion drevet af en molekylær samlingsproces. I denne henseende skal man ved konstruktion og fremstilling af biomolekyler til biomaterialer af interesse tage hensyn til den rette blanding af konformationsstivhed som følge af de kovalente modifikationer samt fleksibilitet og funktionel relevans som følge af multikomponent-samleprocesserne. For at overvinde de translationelle begrænsninger er der blevet udviklet avancerede værktøjer med høj gennemstrømningsevne, såsom fremkomsten af formindskede eller stimuli-responsive materialer , mikroarrays , mikro- og nanofabrikation og litografiske teknikker med henblik på at generere topografisk og funktionelt veldefinerede intelligente biomaterialer. Bioteknik er et andet sofistikeret og avanceret forskningsområde med henblik på at ændre og anvende det naturlige biomolekylære maskineri til syntese af naturlige og modificerede biopolymerer . Der findes adskillige naturlige og modificerede mikroorganismer, der fungerer som levende biomaskiner eller fabrikker til at syntetisere adskillige biopolymeriske polyestere og polyamider . F.eks. anvendes familien af grampositive bakterier Bacillus-arter og gramnegative bakterier Fusobacterium nucleatum til at syntetisere poly-glutaminsyre i nærværelse af poly-glutaminsyresyntaseenzym. På samme måde syntetiseres polyesterne polyhydroxyalkonater af flere bakterier og archaea . I denne sammenhæng har genteknologi potentiale til at fremstille en række biopolymerer med skræddersyede egenskaber.

Sammen med high throughput-teknologier og genteknologi har næste generations sekventering og billeddannelsesteknikker udvidet anvendelsesområdet som karakteriseringsværktøjer til at undersøge den cellulære adfærd ved interaktioner med biomaterialer . I denne sammenhæng er materialer med formhukommelse eller stimuli-responsive materialer særligt interessante, da de kan antage forskellige geometriske konformationer som reaktion på eksterne stimuli såsom pH, temperatur eller lys . Disse materialer kan i første omgang antage en midlertidig form og efterfølgende omdannes til en anden form eller geometri som reaktion på ændringer i de eksterne stimuli. Disse materialers formændrende egenskaber er fordelagtige i forbindelse med minimalt invasive operationer eller laparoskopier, hvor biomaterialets implantation er forbundet med temperaturstimulerede ændringer, der resulterer i materialets overgang til mere biomimetiske strukturer efter implantation. Mikro- og nanofabrikation af biomolekyler med henblik på fremstilling af mikrochips, mikronåle eller biosensorer er nyttige til in vitro- og in vivo-applikationer, der omfatter bioanalyser med høj gennemstrømning, bioaflæsning, cellekultur og -differentiering, levering og terapi. Disse teknologier har beriget biomaterialeområdet ved at kombinere tværfaglige tilgange, der omfatter områderne ingeniørvidenskab, materialevidenskab, kemi, bioteknologi og medicin . Den næste generation af biomaterialedesign afhænger specifikt af kontrolleret og præcisionsbaseret konstruktion af materialer med henblik på større nøjagtighed med hensyn til struktur, egenskaber og funktion, som i høj grad er afhængig af materialer, der stammer fra biomolekyler. I processen med fremstilling af biomolekylderivater er det yderst vigtigt at bevare biomolekylernes struktur-funktionsforhold ved deres omdannelse til biomaterialer.

Denne oversigtsartikel er opdelt i forskellige afsnit baseret på den biomolekyltype, der anvendes til fremstilling af biomaterialer, og omfatter et særligt afsnit om deres anvendelser. Samlet set præsenterer vi læseren for udvalgte og repræsentative eksempler på forskellige klasser af biomolekyl-afledte biomaterialer med potentielle biomedicinske anvendelser, der spænder fra diagnose, antimikrobiel effektivitet, kræftbehandlinger, regenerativ medicin til lægemiddelformidling og vævsteknologi. Diskussionen er rettet mod realistiske design og anvendelser af biomaterialer, hvor de integrerede biomolekyler spiller afgørende roller ud over deres specifikke funktioner. Dækningen og diskussionen fokuserer på forskellige designstrategier, hvor der anvendes forskellige biomakromolekyler som f.eks. protein, nukleinsyrer, kulhydrater og lipider til fremstilling af intelligente biomaterialer. Desuden beskrives minimalistiske eller reduktionistiske tilgange, hvor oligomerer og grundlæggende byggesten (monomerer) af biomakromolekyler såsom peptider, peptidomimetik, oligonukleotider, oligosakkarider, fedtsyrer, aminosyrer, nukleotider, sukkerarter og deres kombinationer anvendes til at fremstille biomaterialer, der efterligner naturlige systemer. Diskussionen er systematisk organiseret således, at biomaterialer fremstillet af biomakromolekyler beskrives i afsnittene om biomaterialer fremstillet af proteiner, nukleinsyrer, kulhydrater og lipider. Under hvert afsnit diskuteres reduktionistiske metoder til at designe og fremstille biomaterialer ved hjælp af oligomerer eller grundlæggende byggesten (monomerer) af biomakromolekylerne. Hovedformålet med denne artikel er at præsentere væsentlige rapporter fra litteraturen i et forsøg på at give en fortryllende opfattelse af biomaterialer, der stammer fra biomolekyler. Endvidere er der en håndfuld eksempler på krydsninger, hvor to eller flere typer biomolekyler sammen med syntetiske molekyler og materialer anvendes til at designe biomaterialer, som er omfattet af afsnittet om hybride biomaterialer. Den dybtgående og kritiske diskussion af design, fremstilling og anvendelse af biomaterialer af biomolekylderivater præsenteres ved at tage hensyn til relevante og vigtige eksempler på hver biomolekyltype. Endelig præsenteres den aktuelle status og de fremtidige perspektiver for dette nye område i afsnittet om konklusion og udsigter. Ud over at præsentere data fra den valgte primære litteratur forsyner vi hvert afsnit med de nødvendige illustrationer og fremtidsperspektiver under hensyntagen til den naturlige overflod, anvendelighed, praktiske kilde og anvendelser af biomolekyl-afledte biomaterialer.