To lægemidler går sammen mod COVID-19
To lægemidler, herunder et udviklet af en forsker på Boston Children’s Hospital, hæmmer SARS-CoV-2 viruset, der forårsager COVID-19, i forsøg med menneskelige celler. Begge lægemidler, vacuolin-1 og apilimod, der oprindeligt blev udviklet for flere år siden, er rettet mod et stort enzym kaldet PIKfyve kinase. Før denne undersøgelse vidste man kun lidt om dette enzyms rolle i forbindelse med COVID-19-infektion. Detaljer om opdagelsen er offentliggjort i en artikel i PNAS.
– Undersøgelser med eksisterende lægemidler vacuolin-1 og apilimod viser, at de er meget effektive til at forebygge SARS-CoV-2-infektion i menneskelige celler.
– Begge lægemidler er rettet mod enzymet PIKfyve kinase, hvilket udgør et potentielt nyt mål for COVID-19-terapier.
“Vores resultater viser, at målretning af denne kinase gennem et småmolekylært antiviralt middel mod SARS-CoV-2 kan være en effektiv strategi til at mindske progressionen eller alvoren af COVID-19,”, siger forfatter Tomas Kirchhausen, PhD, fra programmet for cellulær og molekylær medicin ved Boston Children’s, som opdagede vacuolin-1. Apilimod blev ikke udviklet af Kirchhausen, men af et firma kaldet LAM Therapeutics.
Forrige undersøgelser viste effekt mod ebola
Da Kirchhausen opdagede vacuolin-1 for 16 år siden, offentliggjorde han en artikel, der beskrev, hvad det gør i en række forskellige celletyper. Flere år senere indledte Kirchhausen et langvarigt samarbejde med kolleger på Harvard Medical School i et Center for Excellence in Translational Research (CETR) med fokus på små molekyler mod nye vira. De viste, at vacuolin-1 og apilimod, som har en lignende kemi, begge var effektive inhibitorer mod ebola-virus. De offentliggjorde ikke deres resultater på det tidspunkt.
Både lægemidler forhindrer SARS-CoV-2-infektion i celler
Da COVID-19 begyndte at ramme USA hårdt i begyndelsen af marts, lukkede Kirchhausens laboratorium på Boston Children’s ned som de fleste andre i landet. Inden han slukkede lyset for altid, huskede han vacuolin-1’s effektivitet mod ebola, og at kinetikken for indtrængen i cellerne for ebola-virus og coronavirus som SARS-CoV-2 var ens.
Kirchhausen kontaktede Sean Whelan, ph.d., som var en del af CETR-holdet på HMS, men som siden var flyttet til Washington University. Sammen udførte duoen cellebiologiske undersøgelser med SARS-CoV-2 virus i Whelans laboratorium på Washington University.
“Inden for en uge vidste vi, at apilimod fungerede ekstremt godt til at forebygge SARS-CoV-2 infektion i menneskelige celler i laboratoriet”, siger Kirchhausen, der først/først offentliggjorde denne opdagelse på BioRxiv pre-print-webstedet i april 2020.
Denne artikel indeholdt også en gennemgang af apilimods effektivitet mod ebola og SARS-CoV-2. “Vi fandt, at Vacuolin-1 ligesom apilimod er en meget stærk hæmmer for virusinfektion i laboratoriet”, tilføjer Kirchhausen.
I et uventet sammentræf offentliggjorde en ubeslægtet gruppe en relateret artikel. I en screening af 12.000 små molekyler i klinisk fase eller FDA-godkendte små molekyler fandt forskerne, at apilimod var et af de bedste lægemidler, der hæmmer replikation af SARS-CoV-2 virus. Denne artikel er siden blevet offentliggjort i Nature.
Vacuolin-1 og apilimod slår sig sammen mod COVID-19
I mellemtiden landede apilimods parallelle udvikling i sidste ende hos AI Therapeutics, efter at det ikke havde vist nogen fordele i kliniske forsøg i fase I og II til behandling af autoimmune tilstande, som var dets oprindelige formål. Selv om disse forsøg ikke var vellykkede, viste apilimods kliniske testning på 700 raske frivillige og patienter, at det ikke gav væsentlige bivirkninger, selv når det blev givet til patienter i mere end et år i høje doser.
Efter Kirchhausens artikel blev offentliggjort på BioRxiv i april, kombinerede AI Therapeutics og Kirchhausen deres indsats mod COVID-19. Ved hjælp af nogle af dataene fra Kirchhausens artikel samt oplysninger fra andres lægemiddelscreeninger fik AI Therapeutics FDA-godkendelse til at undersøge apilimod mod COVID-19 for at se, om det reducerer sygdommens alvorlighed.
Apilimod nu i COVID-19-forsøg
I slutningen af juli offentliggjorde AI Therapeutics et nyt randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret forsøg med apilimod (kendt som LAM-002 i forsøget). Undersøgelsen vil teste apilimods sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet med hensyn til at reducere mængden af virus hos ca. 142 patienter med bekræftet tidligt indsættende COVID-19-sygdom.
Fremadrettet håber Kirchhausen at kunne identificere andre lægemidler, der kan gives ud over en PIKfyve kinasehæmmer. “Måske et antiinflammatorisk middel eller andre lægemidler, der er rettet mod de proteaser, der aktiverer virussen til at trænge ind i cellerne, ud over noget, der sænker virusbelastningen, som vores lægemiddel,” siger han.
Sean Whelan fra Washington University er medforfatter på artiklen. Yuan-Lin Kang og Yi-ying Chou fra Boston Children’s er medforfattere. Desuden er Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, James Brett Case, Rita Chen og Michael Diamond fra Washington University samt Timothy K. Soh og David Cureton fra Harvard Medical School medvirkende.
Læs mere om COVID-19-forskning på Boston Children’s