Atorvastatin Verwendungen, Wechselwirkungen & Nebenwirkungen

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• Wofür wird Atorvastatin verwendet?
• Wie wirkt Atorvastatin?
• Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Atorvastatin
• Medikamente, die mit Atorvastatin interagieren
• Grapefruitsaft und Atorvastatin
• Gebräuchliche Nebenwirkungen von Atorvastatin

Atorvastatin Statin Medikament verschrieben, um Cholesterin zu reduzieren. Image Credit: riccar /

Wofür wird Atorvastatin verwendet?

Atorvastatin gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, die als „Statine“ bezeichnet werden und kompetitive Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym (HMG-CoA)-Reduktase sind – ein Enzym, das an der Produktion von Cholesterin beteiligt ist.

Atorvastatin wird zur Senkung des Gesamtcholesterinspiegels im Blut, des Lipoproteins niedriger Dichte (LD, Apoprotein (Apo)-B) und der Triglyceride eingesetzt. LDL wird auch als „schlechtes“ Cholesterin bezeichnet, und Apo B ist ein Marker für das kardiovaskuläre Risiko.

Atorvastatin erhöht auch den Spiegel des HDL-Cholesterins (gutes Cholesterin) und trägt zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei. Es ist auch für Dysbetalipoproteinämie zugelassen – eine seltene Erbkrankheit, die mit erhöhten Cholesterin- und Triglyceridwerten einhergeht.

Normaler Blutfluss. Die Ansammlung von Cholesterin in den Blutgefäßen. Atherosklerotische Plaque. Vektorielle 3d-Illustration – Illustration Credit: Studiovin /

Wie wirkt Atorvastatin?

HMG-CoA-Reduktase ist ein Schlüsselenzym, das an der Produktion von Cholesterin beteiligt ist. Das Enzym wandelt 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A in Mevalonat um, eine Vorstufe von Cholesterin in der Leber.

Atorvastatin hemmt die HMG-CoA-Reduktase bei dieser Umwandlung und stört somit die Cholesterinsynthese im Körper. Außerdem erhöht es die Zahl der LDL-Rezeptoren auf der Zelle, was zu einer erhöhten LDL-Aufnahme durch die Zellen führt und den LDL-Plasmaspiegel senkt. Atorvastatin hat eine Form, die komplementär zur aktiven Stelle der HMG-CoA-Reduktase ist, und bildet auch spezifische Wasserstoffbrücken innerhalb der aktiven Stelle.

HDL-Cholesterin und LDL-Cholesterin in der Arterie. Image Credit: Ching Design /

Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Atorvastatin

Alle Medikamente, die zur Wirkstoffklasse der Statine gehören, haben einen gemeinsamen Wirkmechanismus; sie unterscheiden sich jedoch in Bezug auf ihre Struktur, ihr pharmakokinetisches Profil und ihre Wirksamkeit. Die chemische Struktur des Arzneimittels entscheidet über seine Wasserlöslichkeit, die letztlich die pharmakokinetischen Eigenschaften – Absorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung – beeinflusst.

Pharmakokinetik

Absorption: Atorvastatin wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen treten innerhalb von 1 bis 2 Stunden auf, und das Ausmaß der Absorption steigt mit der Erhöhung der Dosis. Die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin hängen auch von der zu behandelnden Population ab. Höhere Konzentrationen des Arzneimittels werden bei älteren Erwachsenen (65 Jahre oder älter), Frauen und Patienten mit chronischer alkoholischer Lebererkrankung gefunden.

Atorvastatin wird in der Magen-Darm-Schleimhaut und in der Leber verstoffwechselt, bevor es den systemischen Kreislauf erreicht. Dieses Phänomen wird als First-Pass-Metabolismus bezeichnet.

Nahrungsmittel verringern die Absorptionsrate des Arzneimittels, beeinträchtigen jedoch nicht wesentlich das Ausmaß der Arzneimittelabsorption. Es wird nicht erwartet, dass Änderungen der Absorptionsrate von Atorvastatin einen klinisch bedeutsamen Effekt haben; daher kann Atorvastatin mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Verteilung: Atorvastatin hat ein Verteilungsvolumen von etwa 381 Litern, und das Medikament ist zu =98% an Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus: Atorvastatinsäure wird im Darm und in der Leber durch chemische Reaktionen wie Oxidation, Lactonisierung und Glucuronidierung weitgehend in seine aktiven Derivate umgewandelt. Diese aktiven Derivate sind für fast 70 % der HMG-CoA-Reduktase-hemmenden Aktivität verantwortlich.

Ausscheidung: Atorvastatin und seine Metaboliten werden durch die Gallensekretion ausgeschieden. Weniger als 2 % des Arzneimittels werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit eines Arzneimittels ist definiert als die Zeit, die benötigt wird, um die Konzentration des Arzneimittels im Körper auf die Hälfte zu reduzieren. Die Eliminationshalbwertszeit von Atorvastatin beträgt etwa 14 Stunden, aber die Halbwertszeit der hemmenden Wirkung auf die HMG-CoA-Reduktase beträgt aufgrund des Beitrags der aktiven Metaboliten von Atorvastatin 20 bis 30 Stunden.

Pharmakodynamik

Atorvastatin und seine aktiven Metaboliten sind alle pharmakologisch aktiv. Die Leber ist das wichtigste Zielorgan der Wirkung, da sie der Hauptort der Cholesterinsynthese und der LDL-Clearance ist. Das Ausmaß der LDL-Senkung hängt eher von der Dosis des Arzneimittels als von der Plasmakonzentration ab. Daher sollte sich das individuelle Dosierungsschema am therapeutischen Ansprechen orientieren.

Arzneimittel, die mit Atorvastatin interagieren

Nachfolgend sind einige wichtige Arzneimittelinteraktionen von Atorvastatin aufgeführt:

Cytochrom P450 3A4 (CYP 3A4)-Hemmer

Atorvastatin wird durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert; daher kann die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die CYP 3A4 hemmen, zu erhöhten Konzentrationen von Atorvastatin im Blut führen. Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Atorvastatin mit Clarithromycin, Proteasehemmern und Itraconazol, also Arzneimitteln, die eine starke CYP 3A4 hemmende Wirkung besitzen.

Cytochrom-P450-3A4-Induktoren

Efavirenz und Rifampin sind Arzneimittel mit Cytochrom-P450-3A4-induzierender Wirkung; daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit diesen Arzneimitteln zu einem erhöhten Metabolismus von Atorvastatin und einer Verringerung der Plasmakonzentrationen von Atorvastatin führen.

Inhibitoren des Organischen Anionen transportierenden Polypeptids 1B1 (OATP1B1)

OATP1B1 ist ein Aufnahmetransporter, der für die hepatische Aufnahme von Arzneimitteln aus dem Blut verantwortlich ist.

Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Arzneimittel wie Cyclosporin sind Inhibitoren des OATP1B1 und bewirken eine Hemmung der hepatischen Aufnahme von Atorvastatin. Dies führt letztlich zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Atorvastatin, was wiederum zu höheren Spiegeln des Medikaments im Körper führt. Dies wiederum führt zu einem erhöhten Risiko einer muskelbezogenen Atorvastatin-Toxizität, die als Myopathie bekannt ist. Daher muss die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Cyclosporin strikt vermieden werden.

Gemfibrozil

Gemfibrozil ist ein lipidmodifizierender Wirkstoff, der zur Klasse der Fibrate gehört. Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin mit Gemfibrozil führt zu einem verminderten Metabolismus von Atorvastatin. Dies führt zu einer erhöhten Konzentration von Atorvastatin und einem höheren Risiko für Myopathien.

Niacin

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und hohen Dosen von Niacin erhöht das Risiko einer Rhabdomyolyse – einer schweren Erkrankung, die durch den Abbau von Skelettmuskelgewebe gekennzeichnet ist.

Digoxin

Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin und Digoxin führt zu einer erhöhten Konzentration von Digoxin im Blut. Obwohl der genaue Mechanismus, der für diese Wirkung verantwortlich ist, nicht bekannt ist, hat eine Studie von Boyd RA et al. ergeben, dass Atorvastatin die Sekretion von Digoxin in das Darmlumen hemmt. Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten regelmäßig überwacht werden, wenn eine Atorvastatin-Therapie eingeleitet wird.

Colchicin

Die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin und Colchicin kann zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit von Atorvastatin führen, was das Auftreten von Myotoxizität wie Rhabdomyolyse begünstigt. Atorvastatin ist ein P-Glykoprotein-Substrat, und Colchicin ist ein P-Glykoprotein-Inhibitor; die Kombination der beiden verändert die Pharmakokinetik des Arzneimittels, indem sie die Bioverfügbarkeit und die Organaufnahme von Atorvastatin erhöht.

Orale Kontrazeptiva

Atorvastatin kann die Blutkonzentrationen von oralen Kontrazeptiva wie Norethindron und Ethinylestradiol erhöhen.

Grapefruitsaft und Atorvastatin

Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin erhöhen, was wiederum das Potenzial für unerwünschte Reaktionen erhöht. Dies geschieht, weil Grapefruit Furocumarine enthält, die CYP 3A4 hemmen – das Enzym, das für den Metabolismus von Atorvastatin verantwortlich ist. Die Wirkung ist besonders ausgeprägt, wenn mehr als 1,2 Liter Saft pro Tag konsumiert werden.

Häufige Nebenwirkungen von Atorvastatin

Myopathien

Myopathien wurden bei Patienten, die Atorvastatin einnehmen, häufig berichtet. Myopathien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die die Skelettmuskulatur betreffen und durch Muskelschmerzen, Muskelverspannungen oder Muskelschwäche gekennzeichnet sind. Erhöhte Kreatinphosphokinasewerte sind ein deutliches Zeichen für Myopathien.

In schweren Fällen von Myopathie kann eine Rhabdomyolyse, ein lebensbedrohliches Syndrom, auftreten. Die Rhabdomyolyse ist ein komplexer Zustand, der durch den Abbau von Skelettmuskelfasern und das Austreten dieser Proteine in den Blutkreislauf verursacht wird, was unter anderem zu einer Störung der normalen Nierenfunktion führen kann.

Ein gemeinsamer Faktor, der die Entwicklung von Myopathie und Rhabdomyolyse begünstigt, ist die Kombination von Atorvastatin mit Arzneimitteln, die die Plasmakonzentration von Atorvastatin erhöhen. Fortgeschrittenes Alter (> 65 Jahre), unkontrollierte Hypothyreose und Nierenerkrankungen sind weitere Risikofaktoren für die Entwicklung von Myopathien.

Strategien, die bei der Behandlung von Myopathien hilfreich sind, umfassen eine Dosisreduzierung, das vorübergehende Absetzen der Therapie oder die Umstellung auf ein anderes Statin.

Leberenzym-Anomalien

Atorvastatin kann auch Veränderungen der Leberenzyme verursachen. Leberenzymtests sollten vor Beginn der Therapie durchgeführt werden; die Enzymwerte sollten auch während des Therapieverlaufs regelmäßig kontrolliert werden. Wenn die Serumtransaminasen mehr als das Dreifache der oberen Normgrenze betragen, sollte die Dosis von Atorvastatin reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt werden. Müdigkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin, Gelbfärbung der Haut und Bauchschmerzen sind einige häufige Symptome einer Lebererkrankung

Gelenkschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Verdauungsprobleme, Erkältung, Schlaflosigkeit und Harnwegsinfektionen sind einige weitere häufige unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten, die Atorvastatin einnehmen, beobachtet werden.

Aufgrund seiner Neigung, schwerwiegende unerwünschte Wirkungen zu verursachen, ist Atorvastatin kontraindiziert bei Personen mit aktiver Lebererkrankung, Überempfindlichkeit gegen Atorvastatin oder einen seiner Bestandteile, bei Schwangeren und stillenden Müttern.

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