Asenapina
Las AGS aprobadas para su uso en EE.UU. incluyen clozapina, olanzapina, risperidona, paliperidona, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol, así como dos más que fueron aprobadas a finales de 2009: iloperidona y asenapina. Los AGS pueden dividirse en clases según su estructura química o su mecanismo de acción. Si se dividen por el mecanismo de acción, las clases incluirían los antagonistas de la serotonina/dopamina (todos excepto el aripiprazol) y los agonistas parciales de la dopamina/antagonistas de la serotonina (aripiprazol). Los siguientes son los AGS en el orden en que fueron aprobados por la FDA:
La clozapina es una dibenzodiazepina con un anillo central de siete miembros que se asemeja a un antidepresivo tricíclico. A niveles terapéuticos, la clozapina tiene una baja ocupación de D2, lo que probablemente conduce a una menor incidencia de EPS. También tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2A, 5-HT1C, adrenérgicos y colinérgicos, con una mayor afinidad por el 5-HT2A en relación con el D2, lo que posteriormente fue modelado por la clase atípica. La clozapina está disponible en forma de comprimidos orales. La concentración plasmática máxima es de 2 horas después de la administración, con una semivida de eliminación de 12 horas. Se metaboliza principalmente por el CYP 1A2 con algunos 2D6 y 3A3 (Marder y Wirshing, 2009).
La rizperidona es un derivado del benzisoxazol con alta afinidad D2 y 5-HT2 in vivo. Tiene poco o ningún efecto sobre los receptores muscarínicos y algún efecto sobre los receptores H1. Debido a la mayor ocupación de los receptores D2, la risperidona puede provocar más EPS en los pacientes en comparación con otros atípicos. También tiene una actividad α2-adrenérgica relativamente potente. La risperidona está disponible en formulaciones orales y de disolución oral. Se absorbe rápidamente y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en una hora. Se une a las proteínas en un 90%. Una formulación inyectable de acción prolongada de risperidona (Risperdal Consta) se compone de risperidona incrustada en microesferas biodegradables de glicolida-lactida. Éstas no se liberan de forma fiable hasta aproximadamente 3 semanas después de la administración, con una liberación máxima a las 5 semanas, por lo que la risperidona oral debe administrarse durante este tiempo. Las inyecciones de Risperdal Consta deben administrarse cada 2 semanas. La risperidona es hidroxilada por el CYP2D6 y puede verse afectada por otras sustancias que alteren el metabolismo en esta vía (Goff, 2009).
La olanzapina es un derivado de la tiobenzodazepina con mayor afinidad por el 5-HT2 en comparación con el D2, lo que la hace más similar a la clozapina. También tiene una gran afinidad por los receptores H1 y α-adrenérgicos (Ballon et al., 2009). Está disponible en forma de comprimidos orales y de disolución oral, así como en una forma inyectable de acción corta para la agitación aguda. Se absorbe bien por vía oral, con un inicio de acción más rápido en la forma de disolución oral. La concentración plasmática máxima de la forma inyectable es de 15 a 45 minutos después de la administración. El CYP1A2 es el principal responsable del metabolismo de la olanzapina y puede verse afectado por inductores (humo de cigarrillo) o inhibidores del CYP1A2.
La quetiapina es un derivado de la dibenzotiazepina. Al igual que la clozapina, tiene una afinidad relativamente baja por los receptores D2 (30% de unión) en comparación con otros antipsicóticos (60-80%). A pesar de su baja afinidad de unión, se postula que en las primeras 2 horas tras la administración la ocupación de los D2 es mayor (60-70%), pero con una disociación más rápida de los receptores en correlación con las oleadas episódicas de dopamina en las sinapsis. La quetiapina también tiene efectos en muchos otros receptores, como la familia 5-HT2, los receptores α1-adrenérgicos y los histamínicos (Buckley y Foster, 2009). La quetiapina está disponible en forma de comprimidos orales de liberación directa y de liberación prolongada. En el caso de la liberación directa, los niveles plasmáticos máximos se alcanzan en 2 horas y se mantienen durante 6 horas, lo que conduce a regímenes de dosificación diarios. Se metaboliza por el CYP3A4 y puede interactuar con inductores o inhibidores de esta isoenzima, y se secreta en el riñón. La formulación XR puede tener una menor incidencia de efectos secundarios como la sedación (Buckley y Foster, 2009).
La ziprasidona es un derivado de la benzotiazolil piperazina con mayor afinidad por la 5-HT2 que por la dopamina, aunque tiene más actividad D2 que la olanzapina o la clozapina. La afinidad limitada por los receptores histamínicos y α-adrenérgicos disminuye los efectos sedantes y ortostáticos en comparación con otros medicamentos. La ziprasidona está disponible en forma de comprimido oral y de inyección intramuscular para la agitación aguda. Cuando se administra por vía oral, la absorción se ve favorecida por la presencia de alimentos y se recomienda que la ziprasidona se administre con al menos 500 calorías. Con la administración intramuscular, la biodisponibilidad es del 100% y la concentración plasmática máxima se produce en 30 minutos. La ziprasidona se metaboliza hepáticamente a través del sistema P450, así como por reducción y S-metilación (Newcomer y Fallucco, 2009).
Aripiprazol es una dihidroquinolinona con un potente antagonismo en los receptores 5-HT2A y una característica única de agonismo parcial en los receptores D2, y podría considerarse un antipsicótico de «tercera generación» (Rosenbaum et al., 2005). El desarrollo de este nuevo mecanismo fue impulsado por la «hipótesis de la dopamina» predominante en la esquizofrenia, según la cual existe una alteración bifásica en las vías dopaminérgicas con una dopamina hipoactiva en las vías mesocorticales (síntomas negativos y cognitivos) y una dopamina hiperactiva en las vías mesolímbicas (síntomas positivos). Además, tiene una alta afinidad por los receptores D3, D4, 5-HT2C, 5-HT7, α1-adrenérgicos y H1 (Sharif y Lieberman, 2009). El aripiprazol está disponible en forma de comprimidos orales, así como en forma de disolución oral, solución oral e inyectable intramuscular. El aripiprazol y sus metabolitos activos se unen a las proteínas en más de un 99%. Se metaboliza principalmente por el CYP2D6 y el CYP3A4.
La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona, la 9-hidroxirisperidona, y tiene un perfil de receptor similar. Sin embargo, en comparación con la risperidona, se une mínimamente a los receptores H1 (Goff, 2009). Está disponible en una formulación de liberación prolongada. La absorción de este medicamento aumenta en un 50% con la administración de alimentos. En comparación con la risperidona, la paliperidona se une a las proteínas en un 74%. En cambio, la paliperidona se excreta principalmente sin cambios en la orina y puede administrarse con seguridad a pacientes con disfunción hepática (Goff, 2009). La dosis diaria habitual es de 3 a 12 mg. La FDA ha aprobado recientemente una formulación inyectable de acción prolongada de paliperidona conocida como palmitato de paliperidona (Invega Sustenna), que está aprobada para su administración una vez al mes.
La iloperidona es un AGS oral recientemente aprobado con un perfil de antagonista de la serotonina 5-HT2A y la dopamina D2. Su eficacia es similar a la de otros miembros de la clase atípica. La afinidad relativamente más alta de la iloperidona por el receptor α1 de la norepinefrina explica su tendencia a causar hipotensión ortostática durante la administración inicial. Tiene un perfil de EPS, metabólico y de prolactina benigno. Se metaboliza por CYP3A4 y CYP206. Los estudios farmacogenéticos han indicado que la respuesta y los efectos secundarios de la iloperidona pueden predecirse utilizando marcadores genéticos específicos. La dosis diaria habitual es de 12-24 mg.
La ensenapina es el único AGS recientemente aprobado que sólo está disponible en formulación sublingual. También es un antagonista de la serotonina 5-HT2A y de la dopamina D2, con una eficacia general similar a la de otros atípicos. Parece tener una mayor eficacia sobre los síntomas negativos que la risperidona. Tiene un perfil benigno de efectos secundarios EPS, metabólicos y de prolactina. La dosis diaria habitual es de 5 mg bid para la esquizofrenia y de 10 mg bid para la manía bipolar.