Atazanavir (Reyataz)

Atazanavir (Reyataz) es un medicamento antirretroviral de la clase conocida como inhibidores de la proteasa. Los inhibidores de la proteasa bloquean la actividad de la enzima proteasa (o proteinasa) del VIH, que éste utiliza para descomponer las proteínas virales de gran tamaño de modo que puedan formarse nuevas partículas de VIH. La inhibición de esta acción ralentiza la replicación del VIH y retrasa el daño al sistema inmunitario. Para más información sobre el funcionamiento de los inhibidores de la proteasa, véase Inhibidores de la proteasa en la sección Formas de atacar al VIH.

Atazanavir fue desarrollado por Bristol-Myers Squibb, los fabricantes de estavudina (d4T, Zerit) y didanosina (ddI, Videx/VidexEC). Anteriormente se identificaba como BM-232632.

En la Unión Europea, se aprobó el uso de atazanavir en personas con experiencia en el tratamiento en 2004, a una dosis de 300 mg, reforzada con 100 mg de ritonavir (Norvir) una vez al día. En 2008 se aprobó su uso en personas sin tratamiento en la misma dosis.

En los Estados Unidos, el atazanavir se aprobó como tratamiento del VIH en 2003 sin restricciones de uso. La dosis autorizada es de 400 mg una vez al día para las personas sin tratamiento y de 300 mg más 100 mg de ritonavir una vez al día para las personas con experiencia en el tratamiento. Se recomienda que este medicamento se tome con alimentos. También se ha aprobado su uso en niños de seis años o más.

Atazanavir coformulado con cobicistat (150mg) como agente potenciador ha sido aprobado para su uso en la Unión Europea bajo la marca Evotaz. Consulte Evotaz para obtener más detalles sobre la dosificación y las interacciones farmacológicas específicas resultantes del uso de cobicistat.

Las versiones genéricas de atazanavir estarán disponibles para su prescripción en el Reino Unido durante 2018 y es probable que la mayoría de las personas que toman atazanavir se cambien a estos productos.

Eficacia

Atazanavir (Reyataz) es un agente antirretroviral eficaz con una eficacia comparable a la de otros inhibidores de la proteasa y a la de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTR). Debe administrarse en combinación con otros fármacos antirretrovirales, excepto en ciertas circunstancias limitadas.

En 2007, los resultados de 96 semanas del ensayo AI424-089 demostraron que el atazanavir tomado solo o reforzado con ritonavir (atazanavir/r) una vez al día como parte de un régimen antirretroviral es seguro y eficaz en personas seropositivas sin tratamiento, incluidas las que tienen la enfermedad del VIH avanzada. (Malen)

El ensayo comparó atazanavir/ritonavir 300/100 mg una vez al día con atazanavir 400 mg una vez al día en participantes sin tratamiento. En ambos brazos del estudio también se administró lamivudina (3TC) una vez al día y estavudina de liberación prolongada. Al inicio del estudio, aproximadamente la mitad de los participantes tenían un recuento medio de células CD4 de alrededor de 200 células/mm3 y una carga viral superior a 100.000 copias/ml.

A las 96 semanas, el atazanavir potenciado mostró una tendencia hacia una mayor tasa de supresión viral, menos recaídas virológicas y menos resistencia a los inhibidores de la proteasa o a los análogos de los nucleósidos. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el número de participantes del estudio que alcanzaron una carga viral inferior a 50 copias/ml en el análisis por intención de tratar. Hubo menos fracasos virológicos entre las personas que tomaron atazanavir potenciado.

Atazanavir/ritonavir ha demostrado ser no inferior a lopinavir/ritonavir en personas no tratadas previamente y en personas con experiencia en el tratamiento, pero con una menor incidencia de elevación del colesterol y de acontecimientos adversos gastrointestinales como diarrea y náuseas. (Molina) (Nieto-Cisneros)

Atazanavir/ritonavir se recomienda como tercer agente para su uso en combinación con tenofovir/emtricitabina en el tratamiento antirretroviral de primera línea en las directrices de la Asociación Británica del VIH y se recomienda como alternativa a las opciones preferidas de primera línea de un inhibidor de la integrasa o daruanvir (Prezista) de refuerzo en las directrices de tratamiento de Estados Unidos.

El tratamiento basado en atazanavir potenciado con ritonavir es seguro y bien tolerado en personas con infección por el virus de la hepatitis B o la hepatitis C. Se observaron tasas similares de elevaciones de las enzimas hepáticas en un grupo de 180 personas con coinfección por hepatitis y 124 personas no coinfectadas, con tasas de abandono similares en los dos grupos. (Pérez-Elías)

Atazanavir también es seguro y eficaz en personas seropositivas con cirrosis hepática, según un estudio español retrospectivo presentado en 2006. Los investigadores descubrieron que las personas con cirrosis que recibieron atazanavir tuvieron una respuesta inmunológica y virológica al fármaco, pero no experimentaron ningún efecto secundario clínicamente significativo relacionado con el hígado. (Hermida)

Tomándolo

En la Unión Europea, el atazanavir potenciado (Reyataz) se toma una vez al día en una cápsula de 300 mg con una dosis de 100 mg de ritonavir. También puede administrarse con dos cápsulas de 150 mg más una cápsula de 100 mg de ritonavir (Norvir) una vez al día. El atazanavir está aprobado en los Estados Unidos y en la Unión Europea para su uso por parte de personas sin o con experiencia en el tratamiento.

El atazanavir también puede tomarse una vez al día como píldora única de combinación de dosis fija con el agente potenciador cobicistat. Este producto está aprobado en la Unión Europea como Evotaz. Véase Evotaz para más detalles.

En los Estados Unidos, la dosis aprobada para las personas sin tratamiento es de 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir una vez al día con alimentos o de 400 mg de atazanavir una vez al día con alimentos. Si se toma en combinación con efavirenz o tenofovir, ambos medicamentos se dosifican normalmente, pero la recomendación es utilizar atazanavir potenciado (300mg/r 100mg una vez al día).

Si se utiliza atazanavir no potenciado, las personas sin tratamiento deben evitar la combinación de didanosina con recubrimiento entérico con tenofovir. (NIAID)

Las personas con experiencia en el tratamiento deben tomar 300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir al día con alimentos. No se recomienda tomar atazanavir sin refuerzo.

Las dosis experimentales de 300 ó 400 mg de atazanavir más 200 mg de ritonavir han demostrado mejorar la exposición al atazanavir en personas con niveles subóptimos con la dosis estándar reforzada. (Harris)

Un estudio de dosificación en voluntarios seronegativos descubrió que la toma de 400 mg de atazanavir con alimentos aumentaba las concentraciones del fármaco entre un 35 y un 70%, por lo que tomar el fármaco sin alimentos podría hacer que no se alcanzaran los objetivos farmacocinéticos necesarios para la eficacia. El atazanavir tampoco debe tomarse con inhibidores de la bomba de protones o antiácidos, ya que el AUC del atazanavir disminuye con la administración conjunta.

El atazanavir no debe utilizarse en personas con daño hepático grave. Debe reducirse la dosis a 300 mg una vez al día en personas con daño hepático moderado (clase B de Child-Pugh). En los casos de daño hepático leve, debe utilizarse con precaución.

Las personas sin tratamiento con enfermedad renal terminal tratada con hemodiálisis deben recibir 300 mg de atazanavir con 100 mg de ritonavir. El atazanavir no debe administrarse a las personas con experiencia en el tratamiento de la enfermedad renal en fase terminal que reciban hemodiálisis. (Bristol Myers-Squibb)

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más frecuentes asociados a atazanavir (Reyataz) son dolor de cabeza, náuseas, erupción cutánea, diarrea y vómitos. Sin embargo, el estudio 045 concluyó que los efectos secundarios gastrointestinales son menos frecuentes en las personas que toman atazanavir potenciado con ritonavir (Norvir) que en las que toman lopinavir potenciado con ritonavir (Kaletra). (Johnson)

Hiperbilirrubinemia

El principal efecto secundario asociado al tratamiento con atazanavir es la hiperbilirrubinemia, una elevación de los niveles de bilirrubina en la sangre. La bilirrubina es un producto de desecho procedente de la descomposición de los glóbulos rojos. Aunque no es clínicamente perjudicial, los ensayos han demostrado que hasta el 45% de las personas que toman atazanavir pueden desarrollar hiperbilirrubinemia. Los niveles elevados de bilirrubina pueden causar ictericia, una coloración amarillenta de la piel y del blanco de los ojos.

La hiperbilirrubinemia suele aparecer en la primera semana de inicio del tratamiento con atazanavir, pero no siempre causa ictericia. En un amplio estudio de personas que iniciaron la terapia antirretroviral, el 33% de las casi 400 personas desarrollaron hiperbilirrubinemia grave, pero menos del 1% interrumpió el tratamiento debido a las elevaciones de bilirrubina, y sólo el 5% desarrolló ictericia. (Squires)

Se ha demostrado que las personas con una versión particular del gen de una enzima implicada en el metabolismo de la bilirrubina tienen un riesgo elevado de desarrollar hiperbilirrubinemia cuando toman atazanavir. (O’Mara) Una variante del gen de resistencia a múltiples fármacos 1 también está relacionada con los niveles de atazanavir y el riesgo de hiperbilirrubinemia. (Rodríguez-Nóvoa) Los polimorfismos en MDR1-3435 influyen significativamente en las concentraciones plasmáticas de atazanavir, al igual que otros factores. El riesgo de hiperbilirrubinemia grave aumenta aún más en presencia del alelo UGT1A1-TA7.

Lipodistrofia

Varios estudios comparativos han sugerido que atazanavir puede no alterar los lípidos en la misma medida que otros inhibidores de la proteasa. En un estudio en el que se comparó atazanavir y nelfinavir (Viracept), atazanavir no se asoció a ningún aumento significativo de los niveles de colesterol o triglicéridos. Por el contrario, se produjeron elevaciones significativas de los lípidos en el brazo de nelfinavir. (Murphy) Esto se confirmó en un segundo estudio similar en el que se compararon los dos fármacos. (Sanne) Los estudios 043 y 045 también mostraron que atazanavir tenía un perfil lipídico superior al de lopinavir, incluso cuando cada fármaco se combina con ritonavir. (Nieto-Cisneros)

También hay algunas pruebas de que atazanavir puede revertir los aumentos de lípidos causados por otros inhibidores de la proteasa. En un estudio, el cambio de la terapia basada en nelfinavir a la basada en atazanavir devolvió los lípidos a los niveles previos al tratamiento después de tres meses, al tiempo que se mantuvo la supresión viral durante al menos 36 semanas después del cambio. (Wood) Estos hallazgos se han confirmado en al menos otros tres estudios.(Markowitz) (Martínez) (Gatell)

El atazanavir también tiene menos efectos sobre los niveles de lípidos en sangre que el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa (INNTR) efavirenz (Sustiva). Por ejemplo, un amplio estudio que comparaba el efavirenz y el atazanavir descubrió que los receptores de efavirenz eran significativamente más propensos a experimentar aumentos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL o «malo») y en los triglicéridos. Sin embargo, la tasa de interrupción fue similar en los dos brazos del estudio. (Squires)

Los dos grupos de participantes también presentaron aumentos similares en los niveles de grasa bajo la piel y alrededor de los órganos, lo que sugiere que tanto atazanavir como efavirenz pueden reducir el riesgo de pérdida de grasa debido al tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos a los nucleósidos (ITIN). (Jemsek)

Otros efectos secundarios

Un pequeño número de personas tratadas con atazanavir han desarrollado alteraciones cardíacas. Se recomienda la monitorización del electrocardiograma para las personas con afecciones cardíacas existentes o que estén tomando medicamentos que se sabe que afectan a la función cardíaca. Sin embargo, un grupo de expertos que evaluó el atazanavir para su aprobación consideró que no ofrecía mayores motivos de preocupación que otros inhibidores de la proteasa.

Alrededor del 6% de las personas que toman atazanavir desarrollan también una erupción cutánea, que puede obligar a interrumpir el tratamiento en algunos casos. (Ouagari)

Resistencia

Como ocurre con todos los demás medicamentos contra el VIH, pueden aparecer cepas del VIH resistentes al atazanavir (Reyataz) tras un periodo de tratamiento. La aparición de cepas resistentes al fármaco coincide con una disminución de la eficacia del mismo.

Estudios de aislados virales han descubierto que los virus resistentes sólo a nelfinavir y ritonavir tenían más probabilidades de ser susceptibles a atazanavir que los virus resistentes a tres o más inhibidores de la proteasa. (Colonno, 2002) (Naeger) (Pellegrin) (Colonno, 2003)

Interacciones medicamentosas

Al igual que otros inhibidores de la proteasa, atazanavir (Reyataz) se metaboliza a través del sistema del citocromo P450, y es un inhibidor específico de la enzima CYP3A4. Esto significa que puede interactuar con una amplia variedad de medicamentos que también se metabolizan a través de esta vía.

Muchos otros medicamentos que utilizan la enzima CYP3A4 no deben administrarse con atazanavir, ya que sus niveles pueden aumentar en el organismo. Estos incluyen:

• Alfuzosina
• Astemizol
• Bepridil
• Cisaprida
• Colchicina en personas con insuficiencia renal o hepática

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• Tartrato de ergotamina (Cafergot / Migril)
• Acetato de flecainida (Tambocor)
• Propionato de fluticasona (Flixotide)
• Halofantrina
• Hipericina (St John’s wort)
• Lovastatina
• Lumefantrina
• Midazolam (Hypnovel)
• Pimozida (Orap)
• Propafenona (Arythmol)
• Quinidina (Kinidin Durules)
• Rifampicina (Rifadin / Rimactane)
• Simvastatina (Zocor)
• Terfenadina
• Triazolam
• Voriconazol (Vfend)

El atazanavir también inhibe la glicoproteína P y la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos, que bombean las sustancias extrañas, incluidos algunos medicamentos, fuera de las células. Esto podría explicar la observación de que los trastornos sanguíneos causados por muchos fármacos de quimioterapia son más graves en personas que toman inhibidores de la proteasa.

Cuando atazanavir se toma con fármacos para tratar la enfermedad de reflujo ácido y los síntomas relacionados, el AUC de atazanavir disminuye significativamente. Los estudios han demostrado que la toma de atazanavir con inhibidores de la bomba de protones como omeprazol (Losec) y esomeprazol (Nexium) o bloqueadores de los receptores H2 (por ejemplo, ranitidina/Zantac y cimetidina/Dyspamet, Tagamet) da lugar a una disminución de las concentraciones de atazanavir en sangre en personas VIH negativas.

Los inhibidores de la bomba de protones no deben utilizarse en personas con experiencia en el tratamiento que reciban atazanavir. En las personas sin tratamiento, la dosis del inhibidor de la bomba de protones no debe superar una dosis comparable a la de omeprazol 20 mg y debe tomarse aproximadamente 12 horas antes de la dosis de atazanavir/ritonavir 300/100 mg.

Según el prospecto de Bristol-Myers Squibb, las personas sin tratamiento que toman omeprazol (u otros medicamentos inhibidores de la bomba de protones) con un régimen que contiene atazanavir disminuyen la exposición al atazanavir entre un 30 y un 65%. Cuando el uso de los dos medicamentos es inevitable, los medicamentos deben tomarse con 12 horas de diferencia, se recomienda un control clínico estrecho y un aumento de la dosis de atazanavir a 400 mg reforzada con 100 mg de ritonavir.

En las personas con experiencia en el tratamiento con un régimen que contenga atazanavir, la dosis del antagonista de los receptores H2 no debe superar la dosis equivalente a 20 mg de famotidina tomada dos veces al día. El atazanavir y el ritonavir deben administrarse simultáneamente con el antagonista de los receptores H2, o al menos 10 horas después.

Este aviso se emitió a pesar de que un estudio anterior llevado a cabo en personas seropositivas no demostró una reducción de los niveles de atazanavir cuando se combinó con dosis bajas de ritonavir. (Guiard-Schmid, 2005) En ese estudio, los inhibidores de la bomba de protones no tuvieron un efecto significativo en los resultados de la terapia antirretroviral que contenía atazanavir potenciado con ritonavir.(Furtek) Los investigadores del estudio afirman que los efectos del omeprazol pueden ser menos importantes en personas con VIH debido a la posible reducción de los niveles de ácido estomacal. Las diferencias en el diseño del estudio y la variabilidad en los niveles de los fármacos también pueden haber llevado a la confusión sobre la relación entre estos medicamentos. (Guiard-Schmid, 2006)

Cuando se dosifica atazanavir con efavirenz (Sustiva), los niveles de atazanavir se reducen en torno al 70%. La adición de una dosis baja de ritonavir contrarresta este efecto en voluntarios sin VIH, pero un pequeño estudio ha descubierto que esto puede no ser así en personas con VIH. (Tackett) (Poirier) (Dailly) También se ha observado un efecto similar de la nevirapina en un pequeño estudio. Ambos fármacos son inductores del CYP3A4, lo que significa que aceleran el metabolismo de otros fármacos metabolizados por la misma vía. (Kaul)

La combinación de atazanavir con tenofovir (Viread) puede suponer un riesgo de fracaso del tratamiento, ya que el tenofovir puede reducir los niveles de atazanavir hasta un 40%. (Agarwala, 2005) (Taburet) El atazanavir también puede aumentar la probabilidad de que se produzcan acontecimientos adversos asociados al tenofovir, como trastornos renales. Los médicos deben considerar la posibilidad de reforzar los niveles de atazanavir con ritonavir, si deben utilizarse conjuntamente atazanavir y tenofovir, aunque los estudios han demostrado que esto no siempre tiene éxito a la hora de restablecer los niveles de atazanavir (NIAID)

El sildenafilo está contraindicado cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.

Atazanavir está contraindicado para su uso con la combinación de antivirales directos para la hepatitis C elbasvir/grazoprevir (Zepatier). No se recomienda el uso de simeprevir (Olysio) con atazanavir. La dosis diaria de daclatasvir (Daklinza) debe reducirse a 30 mg cuando se utiliza con atazanavir.

Algunos medicamentos requieren ajustes de dosis cuando se toman con atazanavir. Los siguientes medicamentos deben tomarse a dosis más bajas:

• Claritromicina (Klaricid / Klaricid EC): la dosis debe reducirse a la mitad.
• Diltiazem (Tildiem / Angiozem / Optil): la dosis debe reducirse a la mitad.
• Rifabutina (Mycobutin): la dosis debe reducirse hasta un 75% (150mg cada día o tres veces por semana) cuando el atazanavir se dosifica a 400mg una vez al día. (Agarwala, 2002)

Se ha observado que atazanavir aumenta los niveles de los anticonceptivos hormonales etinilestradiol y noretindrona. Actualmente no se dispone de orientaciones sobre las reducciones de dosis apropiadas o las interacciones con otros anticonceptivos. También se han notificado al menos tres casos de niveles elevados de buprenorfina, que se utiliza para tratar la adicción a los opiáceos, en personas que toman atazanavir. (Puede ser necesaria una reducción de la dosis. En cambio, no es necesario ajustar la dosis de metadona (Methadose). (Friedland)

Niños

Atazanavir reforzado con ritonavir combinado con dos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (ITIN) es una pauta de tratamiento de primera línea preferida para los niños de 6 a 18 años en las directrices de tratamiento de EE.UU. y Europa (PENTA).

La dosis de atazanavir en niños de hasta 18 años se basa en el peso corporal, pero nunca debe superar la dosis recomendada para adultos. Atazanavir con refuerzo de ritonavir puede utilizarse en todos los niños de 6 a 18 años, independientemente de su experiencia antirretroviral.

En los Estados Unidos, si un individuo de 13 años o más que no recibe tratamiento y que pesa al menos 39 kg no puede tolerar ritonavir, la dosis recomendada es de atazanavir 400 mg una vez al día con alimentos.

No se recomienda el uso de atazanavir en niños menores de 6 años; sin ritonavir en niños de 6 a 12 años, o para cualquier niño cuyo peso sea inferior a 25kgs.

Atazanavir no puede utilizarse en lactantes debido al riesgo de kernicterus, un tipo de daño cerebral causado por niveles excesivos de bilirrubina.

Embarazo

Debido a las variaciones sustanciales en los niveles del medicamento durante el embarazo, atazanavir sólo debe utilizarse con una dosis de refuerzo de ritonavir.