Abernethyn oireyhtymä slovenialaisilla lapsilla:

Ensimmäisen 19 potilaan tapaussarjan raportoivat kirjallisuudessa Howard ja Davenport vuonna 1997. Raportoitujen tapausten määrä on kuitenkin kasvussa. Vuonna 2013 Sokollik ym. tunnistivat 316 julkaistua tapausta, ja vuoteen 2019 mennessä oli julkaistu yli 310 tapausta pelkästään ekstrahepaattisesta CPSS-tyypistä. 15 vuoden aikana (2004-2019) viidellä lapsella diagnosoitiin CPSS Ljubljanan yliopistollisessa lastensairaalassa. Kahdella potilaistamme oli intrahepaattinen CPSS ja kolmella extrahepaattinen CPSS – suhde 2:3, joka on hyvin samankaltainen kuin olemassa olevat raportit. Niistä lapsista, joilla oli ekstrahepaattinen CPSS, kahdella potilaallamme oli kuitenkin tyypin 1A ja yhdellä potilaalla tyypin 1B ekstrahepaattinen CPSS, mikä poikkeaa Baigesin ja muiden hiljattain tekemästä kansainvälisestä havainnointitutkimuksesta, jossa todettiin, että tyypin 1A ekstrahepaattinen CPSS oli harvinaisin, sillä se muodosti vain 11 prosenttia kaikista ekstrahepaattisista CPSS:istä heidän sarjassaan.

Potilaidemme keskimääräinen ikä diagnoosin tekohetkellä oli neljä vuotta (vaihteluväli alle 1 mo:sta 14 vuoteen), mikä on huomattavasti myöhemmin kuin Kim ym. raportoivat, jotka kuvailivat, että seitsemän kymmenestä lapsesta diagnosoitiin alle 1 mo:n iässä, mutta sopusoinnussa Sokolikin ym. laajemman sarjan kanssa, jossa 66 %:lla potilaista diagnosoitiin sairaus ennen 12 vuoden ikää. Yksi potilaistamme oli nainen, muut olivat miehiä. Sen sijaan kirjallisuudessa raportoitujen CPSS-potilaiden joukossa ei ole selvää mies- tai naispuolista enemmistöä, sillä 56 %:lla potilaista on miehiä ja 44 %:lla naisia, mutta aiemmin on raportoitu maksansisäisten shunttien olevan yleisempiä miespuolisilla potilailla.

CPSS, erityisesti tyypin 2 ekstrahepaattiset shuntit, esiintyvät usein yhdessä muiden synnynnäisten epämuodostumien kanssa, mikä päti myös neljään viidestä kuvaamastamme potilaasta. Kahdella potilaalla oli perifeerisen verisuoniston synnynnäisiä epämuodostumia: Potilaalla, jolla oli intrahepaattinen CPSS, oli verisuonten epämuodostuma vasemmassa olkapäässä, ja potilaalla, jolla oli tyypin 1A ekstrahepaattinen CPSS, oli oikeassa jalassa verisuonten epämuodostuma, joka diagnosoitiin Klippel-Trénaunayn oireyhtymäksi. Tytöllä, jolla oli tyypin 1B ekstrahepaattinen CPSS, oli syntyessään ASD type secundum, ja toisella kuvatulla potilaalla oli synnynnäinen pohjukaissuolikalvo. Kun synnynnäisiä sydänanomalioita esiintyy 20-30 %:lla CPSS-potilaista, yhteyttä Klippel-Trénaunayn oireyhtymään, joka oli itse asiassa johtolanka CPSS:n löytymiselle yhdellä potilaistamme, on kuvattu harvoin.

CpSS:n kliiniset piirteet voidaan jakaa useisiin tyyppeihin patofysiologiansa mukaan.

Maksan puutteellinen ravitsemus verenkierron puutteen vuoksi voi aiheuttaa kohdunsisäistä kasvun rajoittumista. Kohdunsisäistä kasvunrajoitusta esiintyy jopa 50 %:lla lapsista, joilla on CPSS, mutta sitä esiintyi vain yhdellä potilaistamme, jolla porttilaskimoverenkierron puute aiheutti myös anoksis-iskeemisen vastasyntyneen kolestaasin. Vastasyntyneen kolestaasi voi olla osa kliinistä kuvaa, ja se on kuvattu 24:ssä 265 kliinisestä CPSS-tapauksesta. Lisäksi 10:ssä näistä tapauksista se oli ensimmäinen oire, joka johti lisädiagnostiikkaan, kuten meidän tapauksessamme. CPSS:n etsiminen olisi siksi sisällytettävä vastasyntyneiden kolestaasitutkimukseen.

Metaboliittien ja vasoaktiivisten välittäjäaineiden kulkeutumisen vuoksi splanksisesta laskimosta suoraan systeemiseen verenkiertoon veren galaktoosipitoisuus ja veren ammoniakkipitoisuus voivat olla koholla, ja voi kehittyä portosysteeminen enkefalopatia, hepatopulmonaalinen oireyhtymä tai pulmonaalinen verenpainetauti, johon liittyy sydämen vajaatoiminta. Kahdella potilaallamme todettiin vastasyntyneiden hypergalaktosemia, jossa entsyymiaktiivisuus oli normaali. Julkaistun kirjallisuuden mukaan hypergalaktosemiaa esiintyy jopa 70 prosentilla vastasyntyneistä, joilla on CPSS, ja päinvastoin – tiedot osoittavat, että noin 60 prosentilla vastasyntyneistä, joilla on pysyvää galaktosemiaa ilman entsyymipuutoksia, on CPSS. CPSS voi johtaa myös hyperammonemiaan, jota esiintyi yhtä lukuun ottamatta kaikilla potilailla tapaussarjassamme, sekä portosysteemiseen enkefalopatiaan, johon liittyy monenlaisia neurologisia ilmenemismuotoja uneliaisuudesta tai ärtyneisyydestä, johon liittyy kiihtyneisyyttä, älylliseen kehitysvammaisuuteen ja käytöshäiriöihin. Portosysteemiselle enkefalopatialle tyypillisiä, mutta joskus pelkän portosysteemisen shunttauksen yhteydessä havaittavia piirteitä ovat EEG:ssä esiintyvät hitaat aallot, joita esiintyi vähäisessä määrin yhdellä potilaalla imeväisikäisenä, kun hänen hyperammonemiaansa hallittiin hyvin konservatiivisella hoidolla, ja aivojen magneettikuvauksessa globus palliduksen korkea signaalin voimakkuus, joka esiintyi diagnoosin toteamishetkellä kahdella potilaallamme. Tämän muutoksen uskotaan liittyvän hypermanganemiaan. Takama ja muut raportoivat aiemmin tapauksesta, jossa 1 vuoden ja 7 kuukauden ikäisellä tytöllä, jolla oli kaksi intrahepaattista portosysteemistä shunttia, oli hypermanganesemia ja poikkeava globus palliduksen hyperintensiteetti, joka hävisi oikean hepatektomian jälkeen. Seerumin mangaanipitoisuuksia ei ole mitattu potilailtamme.

Toinen CPSS:n yleinen komplikaatio on portopulmonaalinen valtimoverenpainetauti, jota voi esiintyä kaikenikäisillä lapsilla ja kaikilla anatomisilla shuntityypeillä, ja se voi usein olla CPSS:n ensimmäinen oire, kuten kuvaamassamme tapauksessa numero 3. Koska se voi johtaa oikean sydämen vajaatoimintaan ja kuolemaan, seulonta anamneesin, fyysisen tutkimuksen ja kaikukardiografian avulla on tarpeen kaikilla lapsilla, joilla on CPSS, ja merkittävä portopulmonaalinen hypertensio on yksi CPSS:n kirurgisen hoidon indikaatioista.

Yhdellä potilaistamme (tapaus 4) alkoi myös esiintyä hypoglykemiajaksoja hänen ollessaan neljän vuoden ikäinen, mikä on yksi harvinaisemmista CPSS:n kliinisistä komplikaatioista, ja sitä on kuvattu lähinnä vastasyntyneillä, joilla se voi olla kliinisesti hyvin vakava ja jatkuva, ja se johtuu todennäköisesti insuliinin heikentyneestä maksan hajoamisesta johtuvasta hyperinsulinismista. Tapauksessamme potilas reagoi hyvin lisääntyneeseen oraaliseen glukoosin saantiin.

Lisäksi CPSS:ssä esiintyy enemmän hyvän- ja pahanlaatuisia maksavaurioita, joiden oletetaan liittyvän maksakudoksen heikentyneeseen porttiveren perfuusioon ja samanaikaisesti lisääntyneeseen maksan valtimoverenkiertoon. Hyvänlaatuisia maksakasvaimia esiintyi sarjassamme kahdella potilaalla, joilla oli ekstrahepaattinen CPSS. Toisella heistä CPSS löydettiin satunnaisesti oikean maksalohkon kasvaimen muodostumisen diagnostiikan yhteydessä, joka tehtiin kohonneiden maksaentsyymien vuoksi. Toisella potilaalla, jolla oli vastasyntyneenä diagnosoitu CPSS (tapaus 4), oli ollut kohonneita alfa-fetoproteiinipitoisuuksia vastasyntyneestä lähtien, ja hänellä oli useita kasvainmuodostumia, jotka havaittiin ultraäänitutkimuksessa hänen ollessaan nelivuotias. Koska nämä muutokset olivat vakaita ja ne näyttivät US-kuvauksessa uusiutuvilta kyhmyiltä, invasiivinen hoito ei ole tähän mennessä ollut tarpeen. Molemmille potilaille tehdään edelleen sarjakuvantamistutkimuksia mahdollisten pahanlaatuisten muutosten havaitsemiseksi.

Esittelemme myös kaksi epätavallista CPSS:n komplikaatiota, ylemmän ruoansulatuskanavan verenvuodon ja osteoporoosin.

Ensimmäisellä potilaalla todettiin vakava, toistuva ruoansulatuskanavan verenvuoto, joka on harvinainen CPSS:n kliininen ilmentymä. Ruoansulatuskanavan verenvuodosta CPSS:ssä raportoi aiemmin vuonna 2015 Gong et al. He kuvasivat kuusi potilasta, joilla alun perin esiintyi verenvuotoa alemmasta ruoansulatuskanavasta ja joilla kaikilla todettiin ylemmän peräsuolen laskimon ja paksusuolen suonikohjuja, jotka johtuivat ekstrahepaattisesta shuntista, joka valutti portaaliverta suoliliepeenlaskimon laskimoon alemman suoliliepeenlaskimon kautta. Kobayashi ym. raportoivat tämän olevan myös yleisin CPSS-tyyppi, johon liittyy ruoansulatuskanavan verenvuotoa. Kobayashi ym. tarkastelivat 136 julkaistun ekstrahepaattisen CPSS-tapauksen kliinisiä piirteitä, joista 8 prosenttiin liittyi ruoansulatuskanavan verenvuotoa. Toisin kuin yleisimmin raportoidut ruoansulatuskanavan verenvuodot ekstrahepaattisen CPSS:n yhteydessä, kuvaamallamme potilaalla oli intrahepaattinen CPSS vasemman porttilaskimon ja vasemman maksalaskimon välissä. Hänellä esiintyi melenaa, mikä osoittaa, että verenvuoto oli peräisin ylemmästä ruoansulatuskanavasta eikä johtunut peräsuolen tai paksusuolen suonikohjuista, kuten Gong ym. kuvaavat Aiemmin julkaistuista CPSS-tapauksista, joihin liittyi ruoansulatuskanavan verenvuotoa, vain yhdellä Alomarin ym. raportoimalla potilaalla oli maksansisäinen CPSS, kuten potilaallamme oli. He ehdottivat, että verenvuoto johtui mesenteriaalisen verenkierron ohjautumisesta pois suolesta, mikä johti suolen limakalvon suhteelliseen iskemiaan, johon liittyi diffuuseja eroosiomuutoksia suolistossa. Potilaallamme havaittiin näkyvä mahalaukun submucosaalinen verisuonisto (sopusoinnussa hypertensiivisen gastropatian kanssa) kaksi vuotta ensimmäisen esittelyn jälkeen, kun vatsan tietokonetomografiassa kontrastiaineen kanssa havaittiin myös laajentunut laskimopleksus mahalaukun antrumin kohdalla. Tämä löydös on kuitenkin jokseenkin epätavallinen, sillä CPSS:ssä ei yleensä kehity portaalihypertensiota, koska veri virtaa helposti shuntin läpi.

Osteoporoosia esiintyi kahdella potilaistamme: 14-vuotiaalla tytöllä vaikea osteoporoosi oli ensimmäinen CPSS:n kliininen merkki, ja pojalla todettiin osteoporoosi neljä vuotta sen jälkeen, kun hänellä oli diagnosoitu CPSS (tapaus 4). Kolestaattiseen maksasairauteen tiedetään usein liittyvän maksan osteodystrofiaa, mutta tietojemme mukaan osteoporoosin ja CPSS:n yhteyttä ei ole aiemmin tutkittu. Ponziani et al. raportoivat 17-vuotiaalla potilaalla, jolla oli ekstrahepaattinen CPSS ja useita muita samanaikaisia poikkeavuuksia, vaikeasta osteoporoosista, mutta tätä yhteyttä ei ole tutkittu tarkemmin. Maksan osteodystrofiaa koskevissa tutkimuksissa oletetaan kuitenkin, että maksan toimintahäiriön lisäksi myös portaalisen verenkierron poikkeavuudet ja imeytymishäiriöt voivat vaikuttaa sen patogeneesiin. van der Merwe ym. osoittivat, että portosysteeminen shuntti on merkittävä patogeeninen tekijä, joka aiheuttaa luukadon rotilla, mutta tätä patofysiologista mekanismia ei ole vielä tutkittu ihmisillä. D-vitamiiniaineenvaihdunnan poikkeavuudet tai D-vitamiinin puute voivat myös vaikuttaa osteoporoosin kehittymiseen CPSS:ssä. Tytöllä, jolla oli vaikea osteoporoosi (tapaus 5), todettiin 25-OH-D-vitamiinin pitoisuus normaalin alarajalla, ja tapauksen 4 pojalla osteoporoosi kehittyi D3-vitamiinilisästä huolimatta. Myös muilla sarjamme potilailla oli D-vitamiinin sekä muiden rasvaliukoisten vitamiinien puutoksia, ja he saavat säännöllisesti korvaushoitoa. Tämä korostaa, että on tärkeää tarkistaa rasvaliukoisten vitamiinien pitoisuudet CPSS-potilailla. Tätä asiaa ei ole toistaiseksi tuotu esiin yhdessäkään kliinisessä raportissa, lukuun ottamatta pitkittyneenä protrombiiniaikana ilmenevää hyytymishäiriötä, joka kuvattiin 31:llä Bernardin ym. tarkastelemasta 77 potilaasta ja kahdella kolmesta Fu:n ym. tapauskertomuksen potilaasta. Meidän potilaistamme kolmella lapsella havaittiin K-vitamiinin korvaushoitoon reagoiva hyytymishäiriö. Mahdollinen mekanismi rasvaliukoisten vitamiinien puutteelle CPSS:ssä voisi olla sappihappojen enterohepaattisen kierron häiriö, joka johtuu siitä, että suolistoveri ohittaa maksan. Myös maksan aliperfuusiosta johtuva anoksis-iskeeminen kolestaasi voisi olla myötävaikuttava tekijä.

Hoidossa tyypin 1 CPSS:n tukkiminen ei useimmissa tapauksissa ole mahdollista, koska shuntti on ainoa mahdollinen mesenteriaalisten ja pernalaskimoiden verenkierron tyhjennysväylä, mikä voidaan parhaiten osoittaa portografialla shuntin tukkimisen jälkeen. Ainoa hoitovaihtoehto potilaille, joilla ei ole maksansisäistä porttilaskimoa ja joille kehittyy vakavia komplikaatioita, on näin ollen maksansiirto, joka tehtiin tapaussarjamme potilaalle, jolla oli vakava portopulmonaalinen hypertensio ja jolla maksansisäisen porttilaskimon täydellinen puuttuminen vahvistettiin kiilavenografialla. Kaksi muuta potilasta, joilla oli ekstrahepaattinen CPSS, ovat kliinisesti vakaita, eivätkä he ole vielä aktiivisella maksansiirtolistalla. Tämä on yhdenmukaista Sokollikin ja Knirschin ja muiden raporttien kanssa, joissa kuvattiin useita potilaita, joiden kliininen tila oli hyvä oireenmukaisen hoidon jälkeen. On kuitenkin tärkeää huomata, että näille kahdelle potilaalle ei tehty portografiaa, minkä vuoksi oikeaa epämuodostuman alatyyppiä ei ehkä tunnistettu.

Varmennettuaan, että maksansisäinen portaalijärjestelmä on ehjä, osittainen CPSS voidaan tukkia joko kirurgisesti ligoimalla tai perkutaanisesti toimenpideradiologin toimesta, kuten tehtiin onnistuneesti ensimmäisessä tapauksessamme, jossa biopsia osoitti normaalia maksakudosta, jossa oli laskimoita portaalikolmioissa

Keuhko-, neurologisten, sydän- ja verisuonitautikomplikaatioiden stabiloitumista ja taantumista voidaan odottaa maksansiirron tai shuntin ratkaisun jälkeen. Esimerkiksi Jain ym. raportoivat kliinisten merkkien, oireiden ja laboratorioarvojen huomattavasta paranemisesta kaikilla viidellä ekstrahepaattista CPSS-tyyppiä 2 sairastavalla potilaalla, joille tehtiin shuntin ligaatio, ja shuntin täydellinen sulkeminen vakautti tai jopa alensi keuhkovaltimopaineita kahdella Kirschin ym. tapauskertomussarjan potilaalla. Ortotooppisella maksansiirrolla on saavutettu vastaavalla tavalla hyviä tuloksia, kuten Xiang ym. raportoivat. Sarjassamme havaitsimme verenpainetaudin parantumisen tapauskertomussarjassamme ensimmäisellä potilaallamme. Maksansiirron läpikäyneellä potilaalla keuhkoahtaumatauti ei parantunut merkittävästi ainakaan pitkällä aikavälillä.

Potilaidemme toisella lapsella, jolla oli vastasyntyneisyysvaiheessa havaittu maksansisäinen shuntti, havaittiin spontaania regressiota, ja julkaistun kirjallisuuden mukaan shuntti todennäköisesti sulkeutuu ajan myötä.

Tutkimuksemme periaatteellisia rajoituksia ovat suhteellisen pieni otoskoko, joka johtuu tilan harvinaisuudesta ja keskuksemme koosta, sekä retrospektiivinen tietojen analyysi, jossa tietojen laatu riippuu sairauskertomusten tarkkuudesta ja diagnostisen työn laajuudesta. Koska potilaat diagnosoitiin eri ajankohtina 15 vuoden aikana, seurannan pituus ja ikä tutkimuksen päättyessä vaihtelivat. Toinen mahdollinen rajoitus on edellä mainittu porttilaskimoiden kuvantamisen puuttuminen portografialla, mikä on saattanut johtaa diagnoosivirheeseen joillakin potilaistamme.