Acitretin : A Review of its Pharmacology and Therapeutic Use

Synopsis: Asitretiini (etretiini), toisen sukupolven monoaromaattinen retinoidi, jota käytetään vaikean psoriaasin ja muiden ihottumien hoitoon, on etretinaatin tärkein aktiivinen metaboliitti, ja sillä on samanlainen terapeuttinen indeksi, eli kliinisen tehon ja haittavaikutusten suhde on samanlainen. Kun asetretiinia käytetään yksinään 30-50 mg:n päivittäisellä ylläpitoannoksella, se on tehokas psoriaasin hoidossa ja vähentää hilseilyä, eryteemaa ja kovettumia. Tehoa näyttää edelleen parantavan yhdistelmä psoraleeni-ultravioletti A -valokemoterapian (PUVA) tai ultravioletti B -säteilytyksen (UVB) kanssa. Nämä yhdistelmät lyhentävät vaurion poistumiseen kuluvaa aikaa ja pienentävät säteilyn kokonaisannosta, mikä parantaa yleistä turvallisuutta. Vertailevat tutkimukset ovat vahvistaneet asetretiinin ja etretinaatin vastaavuuden tehon ja toksisuuden suhteen. Haittavaikutukset liittyvät annokseen ja ovat yleensä tyypillisiä hypervitaminoosi A:lle. Alopesia ja limakalvo-oireet, kuten cheilitis ja limakalvojen kuivuminen, ovat erityisen yleisiä. Myös hypertriglyseridemiaa ja kolesterolipitoisuuden nousua esiintyy. Asitretiinin farmakokineettisen profiilin tarkastelu paljastaa sen tärkeimmän edun etretinaattiin verrattuna. Asitretiini on vähemmän lipofiilinen kuin etretinaatti, ja koska se ei sitoudu ”syviin” rasvavarastoihin, sen eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on suhteellisen lyhyt, 50-60 tuntia, kun se etretinaatilla on 120 päivää. Teratogeenisen potentiaalinsa vuoksi asetretiini on ehdottomasti vasta-aiheinen hedelmällisessä iässä oleville naisille, ellei tehokkaita ehkäisykeinoja käytetä. Etretinaattia on tunnistettu joidenkin asetretiinilla hoidettujen potilaiden plasmanäytteistä. Näin ollen asetretiinilla on vakiintunut asema keratinisoivien sairauksien hoidossa, vaikka sen käyttöön hedelmällisessä iässä oleville naisille on liitettävä tehokkaita ehkäisykeinoja, ja hoidon päättymisen jälkeen on noudatettava kahden vuoden pituista ehkäisyjaksoa.

Farmakodynaamiset ominaisuudet: Asitretiinin farmakodynaamisten ominaisuuksien tutkimista on jossain määrin rajoittanut sopivan kokeellisen mallin puuttuminen. Vaikka in vitro -tulokset, joissa on käytetty ihmisen normaaleja ihon fibroblasteja, ovat olleet ristiriitaisia, asetretiini yleensä moduloi solujen proliferaatiota viljelmissä, jotka ovat peräisin hyperproliferatiivisista tiloista, kuten psoriaasista tai neoplasiasta, ja estää epidermissolujen kasvua ja erilaistumista. Asitretiini estää myös kemiallisesti indusoitua hyperplasiaa ja aiheuttaa useiden vakiintuneiden tai siirrettävissä olevien karsinoomasolulinjojen taantumista tai estää niiden kasvun ja kehittymisen. Asitretiinin vaikutusmekanismia hyperproliferatiivisissa häiriöissä ei ole vielä täysin selvitetty; vaikuttaa kuitenkin siltä, että sillä on useita soluvaikutuksia. Kohdereseptorikohdekandidaatteja ovat solun retinohappoa sitova proteiini (CRABP), epidermisen kasvutekijän (EGF) reseptori ja retinohapon ydinreseptorit (RAR). Asitretiini sitoutuu kilpailevasti CRABP:hen, joka on proteiini, jota esiintyy suurina pitoisuuksina psoriaasiplakissa, ja aiheuttaa CRABP:n tason huomattavan nousun normaalissa epidermiksessä. 13-cis-asitretiini ei kuitenkaan sitoudu CRABP:hen, ja asetretiini saattaa vaikuttaa RAR:ien aktivoitumisen kautta, kun se on muuntunut aineeksi, joka sitoutuu näihin reseptoreihin. Lisäksi EGF-reseptori voi olla osallisena, koska asetretiinin on todettu vaikuttavan sen normaaliin solukasvun modulaatioon sekä normaaleissa fibroblasteissa että levyepiteelisyöpäsolulinjoissa. Syklisestä adenosiinimonofosfaatista (cAMP) riippuvaiset proteiinikinaasit ja ornitiinidekarboksylaasi ovat todennäköisiä kliinisen vasteen välittäjiä. Lisäksi asetretiinilla on immunomodulatorisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia. On oletettu, että mekanismit liittyvät polymorfonukleaaristen leukosyyttien kerääntymisen estämiseen sarveiskerrokseen, lymfosyyttien blastogeneesin estämiseen mitogeeneillä ja T-solujen välittämän sytotoksisuuden stimulointiin.

Farmakokineettiset tutkimukset: Kun lääkettä on annettu suun kautta psoriaasia sairastaville potilaille, asetretiinin huippupitoisuudet plasmassa vaihtelevat 98 ja 526 µg/l välillä ja ne saavutetaan noin 1,9 tunnin kuluttua 40 mg:n kerta-annoksesta. Asitretiini jakautuu laajalti elimistöön ja systeeminen hyötyosuus on noin 60 %. Se sitoutuu laajasti albumiiniin ja sillä on suuri affiniteetti CRABP:hen. Alle 5 % akitretiinistä sitoutuu lipoproteiineihin, mikä näkyy siinä, että akitretiini ei sitoudu rasvojen ”syviin” varastokohtiin ja että sen eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on lyhyt verrattuna etretinaattiin. Moniannostutkimukset ovat osoittaneet eliminaation puoliintumisajan olevan 50-60 tuntia, eikä asetretiinia eikä sen isomeeristä vastinetta, 13-cis-asitretiinia, ole havaittavissa plasmassa 3-4 viikon kuluttua pitkäaikaishoidon lopettamisesta. Isomeerien interkonversio on yleistä asetretiinin oraalisen annon jälkeen: 13-cis-isomeerisen metaboliitin keskimääräiset enimmäispitoisuudet plasmassa ovat alhaisemmat ja esiintyvät hieman myöhemmin kuin asetretiinin kohdalla. Tämän metaboliitin pitoisuudet plasmassa ovat akitretiinin pitkäaikaisen annostelun jälkeen noin 5 kertaa korkeammat kuin kanta-aineen pitoisuudet, ja eliminaation terminaalinen puoliintumisaika on noin 15 kertaa pidempi. Asitretiini erittyy pääasiassa munuaisten ja maksan kautta, glukuronideina sappeen tai lyhennettyjen sivuketjujen tuotteina virtsaan. Verestä on tunnistettu 13-cis-asitretiinia ja 3 muuta metaboliittia. Nestekromatografia/massaspektroskopia on tunnistanut etretinaattia joidenkin asetretiinilla hoidettujen potilaiden plasmanäytteistä. Tähän mennessä saadut tulokset ovat huolestuttavia mahdollisen teratogeenisen vaikutuksen suhteen naispotilailla. Siksi hoidon jälkeisen ehkäisyajan pidentäminen kahteen vuoteen aiemmin suositellun kahden kuukauden sijasta on aiheellista, kunnes nämä viimeaikaiset tulokset on selvitetty.

Terapeuttinen teho: Tutkimukset, joihin sisältyi aluksi kaksoissokkovaihe ja sitä seurannut enintään 6 kuukautta kestävä ei-vertaileva vaihe, ovat osoittaneet suun kautta annettavan asetretiinin (yleensä 25-75 mg/vrk) tehon vaikean psoriaasin hoidossa. Psoriasis vulgariksen muunnokset ovat erityisen herkkiä hoidolle, ja asetretiini näyttää tehoavan myös pustulaarisen ja erytrodermisen psoriaasin vaikeisiin muotoihin. Pienillä potilasryhmillä tehdyt alustavat tutkimukset ja useat yksittäiset tapausselostukset viittaavat siihen, että asetretiinista (30-50 mg/vrk) on hyötyä useissa muissa ihosairauksissa, kuten Darierin taudissa, lupus erythematosuksessa ja vaikeassa resessiivisessä x-sidoksisessa iktyoosissa. Näiden sairauksien harvinaisuus estää riittävän laajojen tutkimusten tekemisen. Kaksoissokkoutusta plasebokontrolloiduissa tutkimuksissa on vaikea ylläpitää, koska asetretiinin aiheuttamat haittavaikutukset ovat yleisiä ja omaleimaisia. Kaksoissokkoutusstrategioita on kuitenkin käytetty tehokkaasti tutkimuksissa, joissa annoksen määritysvaihetta edeltää pidempiaikainen ei-vertaileva vaihe. Subjektiiviset arvioinnit ovat osoittaneet, että > 75 %:lla potilaista vaikea psoriaasi häviää hyvin tai erinomaisesti (⩾ 50 %): hilseilyn, eryteeman ja epidermaalisen kovettuman vaikeusaste ja kehon pinta-alan prosentuaalinen osuus ovat vähentyneet. Psoriaasia sairastavilla potilailla tehdyt vertailevat tutkimukset osoittavat, että asetretiini on terapeuttisen tehon ja haittavaikutusten suhteen verrattavissa etretinaattiin. Kun asetretiini yhdistetään psoraleeni-ultravioletti A -valokemoterapiaan (PUVA), kliininen teho paranee, mikä näkyy korkeampana täydellisen remissioprosentin osuutena ja lyhentyneenä aikana, joka kuluu psoriaasin häviämiseen. Myös säteilytyksen kokonaistarve vähenee. Samanlaisia tuloksia saavutetaan myös, kun asetretiini yhdistetään ultravioletti-B-säteilytykseen.

Haittavaikutukset: Asitretiinihoidolla on selviä haittavaikutuksia, jotka ovat yleensä tyypillisiä hypervitaminoosi A:lle. Vaikka limakalvojen kliinisten haittavaikutusten esiintyvyys on suuri, niiden vakavuus ei yleensä edellytä hoidon lopettamista, ja ne korjaantuvat kokonaan hoidon lopettamisen yhteydessä. Haittavaikutukset liittyvät yleensä annokseen, vaikka hiustenlähtö riippuu myös hoidon kestosta. Limakalvoreaktiot ovat yleisimpiä – silmien, nenän ja huulten limakalvojen kuivumista ja cheiliittiä esiintyy lähes kaikilla potilailla. Muita kliinisiä oireita ovat hiustenlähtö, ihon hilseily, kutina ja ”tahmea” iho. Lipidiprofiilissa havaitaan usein muutoksia. Hypertriglyseridemiaa esiintyy 35 %:lla asetretiinilla 50 mg/vrk hoidetuista potilaista, mutta seerumin kolesterolin nousua raportoidaan harvemmin. Maksaentsyymiarvot vaikuttavat myös haitallisesti, hepatiittia on raportoitu ja asetretiinihoidolla voi olla haitallinen vaikutus luustoon. Kuten etretinaatti, myös asetretiini on voimakas teratogeeni.

Annostus ja antotapa: Asitretiinin aloitusannos on yleensä ollut 10-75 mg/vrk suun kautta. Muutaman viikon kuluttua annosta on säädettävä yksilöllisesti, jotta saavutetaan optimaalinen terapeuttinen vaste siedettävillä haittavaikutuksilla. Ylläpitoannokset ovat tällaisissa tutkimuksissa olleet 30-50 mg/vrk. Jotkut viranomaiset suosittelevat aluksi matala-annoksista hoitoa, jota seuraa asteittainen annoksen nostaminen. Voimakkaan teratogeenisuutensa ja etretinaatin havaitsemisen vuoksi asetretiinilla hoidetuilla potilailla lääke on vasta-aiheinen hedelmällisessä iässä oleville naisille, ellei tehokkaita ehkäisykeinoja käytetä. Raskautta on ehdottomasti vältettävä täydet 2 vuotta hoidon päättymisen jälkeen aiemmin suositellun 2 kuukauden sijasta.