Allopregnanolonin rooli masennuksessa ja ahdistuneisuudessa

Neuroaktiiviset steroidit, kuten allopregnanoloni, eivät ainoastaan toimi transkriptiotekijöinä geenien ilmentymisen säätelyssä solunsisäisen takaisinhapettumisen jälkeen 5-α-pregnaanistereoideiksi, vaan ne voivat myös muuttaa hermosolujen kiihtyvyyttä vuorovaikutuksen kautta erityisten välittäjäaineiden reseptorien kanssa. Erityisesti tietyt progesteronin 3α-pelkistetyt metaboliitit, kuten 3α,5α-tetrahydroprogesteroni (allopregnanoloni) ja 3α,5β-tetrahydroprogesteroni (pregnanoloni), ovat voimakkaita GABA(A)-reseptorikompleksin positiivisia allosterisia modulaattoreita. Viime vuosina neurosteroidien biosynteesin alaregulaatiosta on keskusteltu intensiivisesti mahdollisena syynä ahdistuneisuuden ja masennuksen kehittymiseen. Alentuneiden allopregnanolonipitoisuuksien perifeerisessä veressä tai aivo-selkäydinnesteessä on todettu olevan yhteydessä vakavaan masennukseen, ahdistuneisuushäiriöihin, premenstruaaliseen dysforiseen häiriöön, skitsofrenian negatiivisiin oireisiin tai impulsiiviseen aggressiivisuuteen. Allopregnanolonin merkitys tunteiden säätelyssä ja sen terapeuttinen käyttö masennuksessa ja ahdistuneisuudessa ei ehkä liity ainoastaan GABAergisiin mekanismeihin, vaan siihen sisältyy todennäköisesti myös neurogeneesin, myelinisaation, hermosuojan ja HPA-akselin toimintaa säätelevien vaikutusten tehostaminen. Tietyt farmakokineettiset esteet rajoittavat luonnollisten neurosteroidien terapeuttista käyttöä (alhainen biologinen hyötyosuus, hapettuminen ketoniksi). Tähän mennessä synteettisiä neuroaktiivisia steroideja ei ole voitu vakiinnuttaa ahdistuneisuushäiriöiden tai masennuksen hoitoon. Neurosteroidogeneesin kannalta tärkeä translokaattoriproteiini (18 kDa) (TSPO) on kuitenkin tunnistettu mahdolliseksi uudeksi tutkimuskohteeksi. TSPO-ligandit, kuten XBD 173, lisäävät neurosteroidogeneesiä ja niillä on anksiolyyttisiä vaikutuksia, joilla on suotuisa sivuvaikutusprofiili.