Amfetamiinit | Addiktiohäiriöt

Amfetamiinin alkuperä

Amfetamiinin syntetisoi ensimmäisen kerran L. Edelano vuonna 1887. Gordon Alles havaitsi vuonna 1920, että perusyhdiste amfetamiinisulfaatti ja sen vieläkin aktiivisempi dekstroisomeeri dekstroamfetamiinisulfaatti kykenivät stimuloimaan keskushermostoa (CNS). Vuonna 1931 farmaseuttiset laboratoriot Yhdysvalloissa alkoivat tutkia sitä, ja viisi vuotta myöhemmin, kieltolain aikana, Allesin patentit hankkinut lääkeyhtiö Smith Kline & French toi sen lääketieteelliseen käytäntöön kauppanimellä Benzedrine® (kanta-asiakkaille Bennies). Lähes välittömästi sen aktiivisempi isomeeri, dekstroamfetamiini, jota markkinoidaan nimellä Dexedrine® (dexies), tuli markkinoille. Sen jälkeen, kun ne sisällytettiin valvottujen aineiden luetteloihin, molemmat amfetamiinityypit ilmestyivät Pohjois-Amerikan mustille markkinoille nimillä, jotka liittyivät niiden subjektiivisiin vaikutuksiin, kuten speed ja upper.

Rakenne ja luokittelu

Amfetamiinit ovat sympatomimeettisiä amiineja, joiden kemiallinen rakennekaava on samankaltainen kuin adrenaliinilla (kuva 1). Kaksi yleisimmin käytettyä amfetamiinia, joista tämän ryhmän nykyaikaisimmat lääkkeet ovat peräisin, ovat d-amfetamiinisulfaatti eli d-fenyyli-isopropyyliamiini (deksedriini), joka vastaa tämän aineen dekstroroottorista isomeeria, ja raseeminen amfetamiinisulfaatti (bentsedriini) (kuva 2). Dekstrorotatorinen yhdiste (deksedriini tai d-benzedriini) on kaksi kertaa aktiivisempi kuin raseeminen yhdiste (bentsedriini) ja neljä kertaa aktiivisempi kuin levorotatorinen yhdiste. Farmakologisesti, kun yhdiste, jolla on adrenaliinin kaltainen kemiallinen rakenne, siirtyy pois adrenaliinista kohti amfetamiineja, se lisää keskushermostoa stimuloivaa aktiivisuuttaan ja vähentää aktiivisuuttaan elimistön periferiassa (neurovegetatiivinen järjestelmä).

kuva 1. Adrenaliinin kemiallinen rakenne.

Kuva 2. dl-amfetamiinin kemiallinen rakenne.

Yleisimmin käytettyjä amfetamiinipsykostimulanttivalmisteita ovat amfetamiini, fentermiini, kloorifentermiini ja metamfetamiini (kuva 3), joista jälkimmäisellä on suuri merkitys, koska se on MDMA-ryhmän (3,4-metyleenidioksimetamfetamiini; ekstaasi) perusta. Piperdiinietikkahaposta saatuja heterosyklisten amiinien muuhun kuin amfetamiiniryhmään kuuluvia yhdisteitä, kuten metyylifenidaattia ja pripadolia, on myös kehitetty. Muita heterosyklisiä amiineja ovat muun muassa fasetoteraani ja fenmentrasiini. Nämä lääkkeet ovat suhteellisen uusia, vaikka kasvia, josta efedriini on peräisin (Catha edulis), on käytetty jo antiikin ajoista lähtien astman hoitoon. 1960-luvulta lähtien mainonta toi amfetamiinin käytön takaisin muotiin sen ruokahalua hillitsevien (anorektisten) ominaisuuksien vuoksi.

Kuva 3. Amfetamiinin käyttö. Amfetamiinin ja eräiden johdannaisten kemiallinen rakenne.

Vaikutusmekanismit

Amfetamiinien vaikutusmekanismissa on mukana useita välittäjäaineita, kuten dopamiini, serotoniini, adrenaliini ja noradrenaliini.

Lisääntynyt dopamiinin vapautuminen

Lisääntynyt välittäjäaineen pitoisuus synaptisessa tilassa syntyy sekä estämällä takaisinottoa, mekanismilla, joka on samanlainen kuin kokaiinilla, mutta kiinnittymispiste on erilainen, että lisääntyneellä vapautumisella, koska d-amfetamiini voi tunkeutua hermosolun sisään ja syrjäyttää dopamiinia sen ei-granulaarisista sytoplasmavarastoista (kuva. 4), mistä seuraa välittäjäaineiden ehtyminen1,2.

Kuva 4. Kaaviokuva amfetamiinien vaikutusmekanismista dopaminergiseen ja noradrenergiseen välittäjäainejärjestelmään. DA: dopamiini; NA: noradrenaliini.

Tämä dopamiinin lisääntyminen lateraalisen hypotalamuksen alueilla säätelee annosriippuvaisesti ruokahalun tunnetta. VTA: ventraalinen tegmentaalinen alue.

Serotoniinin takaisinoton esto

Amfetamiini lisää solunulkoisia serotoniini3 -pitoisuuksia syrjäyttämällä välittäjäainetta sen spesifisestä presynaptisesta kuljettajasta. Kun amfetamiini sitoutuu serotoniinikuljettajiin, se sekä estää serotoniinin pääsyn terminaaliin että kääntää takaisinottomekanismin niin, että serotoniini poistuu synaptiseen tilaan. Tämä mekanismi näyttää olevan valikoivampi fenfluramiinin ja deksfenfluramiinin kaltaisille lääkkeille, jotka myös vapauttavat serotoniinia solunsisäisistä varastoista ja pystyvät aktivoimaan 5-HT1-reseptoreita. Lisääntynyt serotoniinin määrä on myös osallisena amfetamiinien aiheuttamassa anorektisessa vaikutuksessa.

Noradrenaliinin lisääntynyt vapautuminen

Amfetamiinit helpottavat noradrenaliinin vapautumista kulkeutumalla takaisinottomekanismin kautta hermopäätteisiin (kuva 4). Kun ne saapuvat hermopäätteisiin, vesikulaarikuljettaja ottaa ne vastaan noradrenaliinia vastaan, joka karkaa sytosoliin. Ne vaikuttavat vain heikosti adrenergisiin reseptoreihin. Tämä mekanismi selittäisi osittain amfetamiinien keskushermostovaikutukset, kuten lisääntyneen motorisen aktiivisuuden ja vähentyneen väsymyksen, sekä näihin lääkkeisiin liittyvät perifeeriset vaikutukset, kuten takykardia, hikoilu ja virtsaamisvaikeudet.

Vesikulaarisen monoamiinin kuljettajan häiriö

Vesikulaarinen monoamiinin kuljettaja (VMAT2) sijaitsee pääasiassa keskushermostossa, ja se vastaa sytoplasmassa olevien monoamiinien kuljettamisesta varastointivesikkeliin. Amfetamiinit voivat häiritä näiden synaptisten vesikkelien kalvojen protonigradienttia ja siten niiden toimintaa. Näin ne kääntävät näiden kuljettajien virtauksen, mikä johtaa noradrenaliinin, dopamiinin ja serotoniinin sytoplasmapitoisuuksien kasvuun. Koska VMAT2:lla voi olla merkitystä amfetamiinien aikaansaaman lokomotorisen stimulaation ja vahvistavien ominaisuuksien kannalta, se voisi olla kohde psykostimulanttien käyttöön liittyvien riippuvuusprosessien hoitostrategioiden kehittämisessä4.

Amfetamiinien farmakologiset vaikutukset

Perifeerisesti

Amfetamiinit aiheuttavat perifeeristä vasokonstriktiota ja sen seurauksena sekä systolisen että diastolisen verenpaineen nousua. Se lisää sykettä beeta-adrenergisen vaikutuksen ansiosta, vaikka se voi myös laskea refleksinomaisesti. Sileän lihaksen tasolla se supistaa iiriksen säteittäistä lihasta, mikä johtaa mydriaasiin ja silmänpaineen nousuun. Peristaltiikka vähenee, samoin eritteet. Rentouttaa keuhkoputkien lihaksistoa beeta-adrenergisen vaikutuksen avulla. Se supistaa virtsarakon sulkijalihaksen, mikä vaikeuttaa virtsaamista.

Keskushermoston tasolla

Amphetamiinit saavat aikaan valppauden tunteen, stimulaation, paremman älyllisen suorituskyvyn ja parempien manuaalisten tehtävien suorittamisen, energian tunteen, vähentyneen väsymyksen, unen ja nälän. Niiden väärinkäyttöpotentiaali on suuri, ja ne voivat aiheuttaa riippuvuutta. Koe-eläimillä amfetamiinit lisäävät annoksesta riippuvaisesti liikunta-aktiivisuutta, ja suurina annoksina ne aiheuttavat stereotypioita. On esitetty, että ihmisillä ahmiminen voi olla eläinten stereotyyppisen käyttäytymisen ilmenemismuoto.

Toleranssi

Sekä subjektiivisten että objektiivisten vaikutusten kohdalla ilmenee toleranssi-ilmiö amfetamiinien ja niiden johdannaisten toistuvan käytön jälkeen siten, että saman vaikutuksen aikaansaamiseksi tarvitaan suurempia annoksia.

Tämä toleranssi voi olla kroonista tai akuuttia (takyfylaksi). Ehdotettuun toleranssin tai desensitisaation mekanismiin kuuluu reseptorin fosforylaatio, joka saa aikaan G-proteiinin ja reseptorin välisen irtikytkennän5. Sekä krooninen että akuutti toleranssi ovat osittain vastuussa taipumuksesta käyttää amfetamiinijohdannaisia väärin stimuloivien vaikutusten saamiseksi. Takyfylaksia taas voi johtaa hengenvaaralliseen yliannostukseen. Amfetamiinityyppisten sympatomimeettisten aineiden välistä ristiintoleranssia on havaittu kliinisesti, ja rotilla on osoitettu kokaiinin ja amfetamiinin anorektisen vaikutuksen välistä ristiintoleranssia. Lisäksi on kuvattu käänteistä toleranssia tai herkistymistä, joka on ominaista amfetamiinijohdannaisten käytölle ja ilmenee yliannostustilana tavanomaisten annosten nauttimisen jälkeen.

Herkistyminen

Häiritsevällä herkistymisellä tarkoitetaan lisääntynyttä reaktiokykyä amfetamiinille toistuvan annostelun jälkeen. Ventraalisen tegmentaalisen alueen (VTA) on todettu olevan osallisena amfetamiinivälitteisen käyttäytymisen herkistymisen induktiossa6. Herkistymisen ilmeneminen johtuu oletettavasti presynaptisten D2-dopaminergisten reseptorien desensitisaatiosta, jotka moduloivat negatiivisesti dopamiinin vapautumista joillakin aivoalueilla, kuten accumbensin ytimessä. Näin ollen lääkkeen antaminen johtaa synaptisen dopamiinin lisääntymiseen entisestään, mikä lisää vaikutuksen voimakkuutta. Herkistyminen voi olla pitkäkestoista, ja se näyttää kehittyvän nopeammin, kun lääkettä annetaan ajoittain. Äskettäin on kuvattu toinenkin mekanismi, jolla pyritään selittämään herkistymistä. Amfetamiinit (d-amfetamiini ja fenfluramiini) pystyvät siis hyödyntämään serotoniinin presynaptista kuljettajaa syrjäyttämällä sen, jolloin estetään fosforylaatio, joka johtaa serotoniinin solunsisäiseen jakautumiseen, ja lisätään kalvolla olevien kuljettajien määrää myöhempiä lääkeannoksia varten. Tämä takaisinottoproteiinien uudelleenjakautuminen kalvossa saattaa edustaa joitakin molekyylimuutoksia, jotka liittyvät stimulanttien vaikutuksille herkistymiseen. Tämän ilmiön uskotaan olevan vastuussa psykoottisista tiloista, jotka joskus liittyvät näiden lääkkeiden käyttöön.

Riippuvuus

Amfetamiinit otetaan aluksi kerta-annoksina, ja ne aiheuttavat euforiaa ja vahvistumista (aloitusvaihe) pääasiassa niiden kyvyn ansiosta vapauttaa dopamiinia mesokortikolimbisen radan dopaminergisissä päätelaitteissa (nucleus accumbensissa (ytimessä oleva hermosolmuke) ja prefrontaalisessa aivokuoressa (prefrontaalisessa aivokuoressa oleva aivokuori). Kulutuksen kasvaessa (vakiintumisvaihe) kehittyy toleranssi, joka voidaan poistaa suurentamalla annoksia tai muuttamalla antoreittiä. Tässä vaiheessa alkaa dopamiinin ehtyminen. Sietokyky kasvaa, ja euforian ylläpitämiseksi alkaa ahmiminen. Mässäily kestää noin 12-48 tuntia ja päättyy koehenkilön uupumiseen, ja hän tarvitsee useita päiviä toipuakseen. Tässä vaiheessa dopamiinitasot ovat hyvin alhaiset, ja neuronien toiminta voi olla heikentynyt.

Mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders IV, DSM-IV) yleiset väärinkäytön kriteerit (harvinaisempi käyttö kuin riippuvuus) pätevät amfetamiiniin ja synteettisiin huumeisiin. Heidän on havaittu olevan sopeutumattomia, käyttävän riskialttiissa tilanteissa ja heillä voi olla oikeudellisia, sosiaalisia ja ihmissuhdeongelmia käytön ja sen seurausten vuoksi.

DSM-IV:n amfetamiiniriippuvuuden yleiset kriteerit pätevät myös amfetamiiniin. Amfetamiiniriippuvuuteen liittyy voimakas sietokyky, vieroitusoireet ja vetäytyminen tavanomaisista toiminnoista. Kehittyy vastustamaton tarve käyttää (himo). Käytön yhteydessä esiintyy usein psykoottisia oireita. Kroonisen amfetamiinin käytön äkilliselle lopettamiselle on ominaista vieroitusoireyhtymän alkaminen eri vaiheissa. Alkuvaihe (romahdus) alkaa muutamassa tunnissa ja kestää jopa 9 päivää. Esiintyy dysforiaa, masennusta, anergiaa, levottomuutta, ahdistuneisuutta, unettomuutta, hypersomnolenssia, hyperfagiaa ja voimakasta himoa. Välivaihe tai vieroitusvaihe alkaa 1-10 viikon kuluttua. Aluksi se ilmenee väsymyksenä, energian puutteena, anhedoniana ja masennuksena. Himo vähenee, ja jos ei tapahdu uusiutumista, masennusoireet paranevat vähitellen. Kolmannessa vaiheessa, joka on määrittelemätön, voi esiintyä voimakkaita himoepisodeja, jotka yleensä liittyvät ehdollistettuihin signaaleihin ja jotka voivat aiheuttaa potilaan uusiutumisen. Suuria annoksia käyttäneillä henkilöillä voi esiintyä itsemurha-ajatuksia. Samanlainen kuva on kuvattu kokaiinin osalta. Amfetamiiniriippuvuuteen ei ole olemassa erityistä farmakologista hoitoa. Koska näyttää siltä, että dopamiini saattaa vähentyä vieroituksen aikana, on käytetty dopamiiniagonisteja ja masennuslääkkeitä. Psykotrooppisten lääkkeiden tulokset ovat pettymys. Psykoterapiasta voi olla apua. Amfetamiinin aiheuttamia häiriöitä hoidetaan oireenmukaisesti, antipsykootteja psykoottisten ilmenemismuotojen vuoksi ja anksiolyyttejä ahdistuksen ja paniikkikohtausten tai ahdistuneisuushäiriön vuoksi. Metamfetamiinin farmakologisia vaikutuksia on hiljattain tarkasteltu7.

Metamfetamiinin neurotoksisuus

Aineen aiheuttama neurotoksisuus määritellään haitalliseksi rakenteelliseksi tai toiminnalliseksi muutokseksi keskushermostossa. Näin ollen amfetamiinien aiheuttama neurotoksisuus viittaa yleensä pysyviin muutoksiin neurokemiallisella ja hermosolujen tasolla, mukaan lukien aksonien ja monoamiinia sisältävien päätteiden vauriot. Rotilla ja apinoilla metamfetamiinin anto aiheuttaa dopamiinin ja sen metaboliittien vähenemistä8. Rotilla metamfetamiini vähentää myös serotoniinitasoja, dopamiinin ja serotoniinin takaisinottopaikkoja, vähentää välittäjäaineiden synteesiin osallistuvien entsyymien (tyrosiinihydroksylaasi ja/tai tryptofaanihydroksylaasi) aktiivisuutta ja aiheuttaa morfologisia muutoksia neuroneissa9. Neuronien rakenteelliset muutokset havaitaan aksoneissa, ja niihin kuuluvat varikosiittien ilmaantuminen sekä aksonien väheneminen ja köyhtyminen. Metamfetamiinin neurotoksisuuden kehittymiseen vaikuttavia tekijöitä ovat muun muassa käytetyt annokset, huumeelle altistumisen määrä, annosten välinen aika ja aika, jonka neuronit altistuvat huumeelle. Vaikka ihmisillä saadut tiedot ovat hyvin rajalliset, jotkin tutkimukset osoittavat, että metamfetamiini voi ihmisillä aiheuttaa pysyvää dopaminergistä neurotoksisuutta, johon liittyy toiminnallisia muutoksia, mutta vaikutuksen kohteena olevien neuronien on myös havaittu regeneroituvan jonkin verran useita kuukausia huumeiden käytön lopettamisen jälkeen10.

Neurobiologiset tutkimukset koe-eläimillä

Vaikutukset liikunta-aktiivisuuteen

Amfetamiinit aiheuttavat sentraalista stimulaatiota11 , termi, jota käytetään kuvaamaan niiden vaikutuksia eläinten liikunta-aktiivisuuteen sekä uneen ja sähköenkefalografiseen toimintaan. Aluksi amfetamiini saa aikaan vireystilan, johon liittyy etsivän käyttäytymisen, groomingin sekä vertikaalisen ja horisontaalisen liikkumisen lisääntyminen, minkä jälkeen nämä toiminnot vähenevät stereotyyppisen käyttäytymisen hyväksi (käänteinen U-muotoinen annosvaste). Neuroanatomiset tutkimukset osoittavat, että amfetamiinien aiheuttama liikunta-aktiivisuuden lisääntyminen on riippuvainen nigrostriataalisesta ja mesolimbisesta dopaminergisestä järjestelmästä. Lisäksi noradrenaliinin vapautumisella keskushermostossa voi olla merkitystä hyperlokomootiossa. Toisaalta stereotypioita näyttää välittävän vastasyntetisoidun dopamiinin vapautuminen nigrostriataalisissa ja mesolimbisissä dopaminergisissä radoissa, ja niitä säätelee dopaminergisen ja kolinergisen järjestelmän välinen tasapaino.

Vaikutukset aggressiiviseen käyttäytymiseen

Amfetamiinin vaikutukset aggressiiviseen käyttäytymiseen eläimillä ovat monitahoisia, ja ne ovat riippuvaisia annetusta annoksesta ja käytetystä kokeellisesta paradigmasta. Ympäristötekijöiden ja geneettisten tekijöiden rooli näissä vaikutuksissa on myös tärkeä. Sekä eläimillä että ihmisillä amfetamiinit voivat aiheuttaa äärimmäistä aggressiivisuutta ja vetäytymistä kaikesta sosiaalisesta kanssakäymisestä. Neurobiologiset mekanismit, jotka liittyvät amfetamiinin moninaisiin vaikutuksiin aggressiiviseen käyttäytymiseen, on yhdistetty mekanismeihin, jotka liittyvät amfetamiinin psykostimulanttiominaisuuksiin. Yksi paradigma, jolla tutkitaan näiden aineiden vaikutuksia aggressiiviseen käyttäytymiseen, on tunkeutuja-testi. Testissä on kyse paikallisen eläimen ja tunkeutujan välisestä kohtaamisesta, ja siinä tutkitaan biologisesti päteviä käyttäytymistapoja, kuten alistumista, puolustuskäyttäytymistä, hyökkäystä ja pakenemista. Amfetamiinin on siis osoitettu lisäävän puolustus- ja pakenemiskäyttäytymistä erilaisissa koeolosuhteissa ja eri eläinlajeilla, eikä tätä vaikutusta näytä välittävän keskeinen dopaminerginen järjestelmä. Dopamiiniantagonistit kuitenkin kumoavat matala-annoksisen amfetamiinin akuutilla annostelulla aikaansaadut aggressiivista käyttäytymistä voimistavat vaikutukset.12

Vaikutukset oppimiseen

Useimmat eläinkokeet viittaavat siihen, että amfetamiini ei häiritse oppimista, ja joissakin olosuhteissa se voi jopa edistää sitä. On kuitenkin myös tietoja, jotka osoittavat haitallisia vaikutuksia13. Vakiintunut tosiasia on, että amfetamiinin vaikutuksen alainen oppiminen jää paremmin mieleen, jos testipäivänä annetaan amfetamiinia eikä suolaliuosta. Lisäksi amfetamiinin vieroituksen aikana ilmenee amfetamiinin vaikutuksesta opitun käyttäytymisen häiriöitä. Näin ollen on osoitettu, että amfetamiinin eläimessä aiheuttama sisäinen tila vaikuttaa amfetamiinin vaikutuksen alaisena opittujen tehtävien oppimiseen (tilariippuvainen oppiminen). Tämä sisäinen tila toimii syrjivänä ärsykkeenä. Neurofarmakologiset tutkimukset osoittavat, että amfetamiinin aiheuttamaa tilaa välittää dopaminerginen välittäjäainejärjestelmä mesolimbisen radan tasolla. Tärkeää on, että amfetamiinin erottelevia ominaisuuksia ei ole yhdistetty sen psykostimulanttivaikutuksiin14.

Positiiviset vahvistavat vaikutukset

Aivonsisäisen itsestimulaation tekniikkaa on käytetty amfetamiinin ”palkitsevien” vaikutusten arviointiin. Tämä perustuu siihen, että tiettyjen aivoalueiden sähköinen stimulaatio tuottaa miellyttävän tunteen. Huumausaineiden yleinen ominaisuus on helpottaa näiden keskusten sähköistä stimulaatiota niiden euforisoivien ominaisuuksien vuoksi. Amfetamiini lisää kallonsisäistä itsestimulaatiota ja alentaa tämän käyttäytymisen ylläpitämiseen tarvittavaa virtakynnystä15. Tähän vaikutukseen liittyvä neurokemiallinen mekanismi näyttää olevan dopamiinin ja noradrenaliinin keskeisen vapautumisen välinen vuorovaikutus16. Toisaalta monet huumausaineiden riippuvuuspotentiaalia arvioivat tutkimukset perustuvat huumausaineiden vahvistavien ominaisuuksien arviointiin, sillä ne ovat pääasiallisia tekijöitä huumausaineiden pakonomaisen käytön ja väärinkäytön taustalla. Näin ollen lääkkeen vahvistuspotentiaali, sellaisena kuin se on määritetty eläimille suonensisäisesti annosteltujen huumeiden paradigman avulla, on selkein indikaattori sen riippuvuuspotentiaalista ihmisillä. Amfetamiinin on osoitettu aiheuttavan itsehoitokäyttäytymistä rotilla17 ja apinoilla18 . Amfetamiini näyttää vaikuttavan vahvistaviin ominaisuuksiinsa vaikuttamalla mesolimbisiin dopaminergisiin neuroneihin. Amfetamiinin perifeerinen anto lisää solunulkoisen dopamiinin määrää rottien accumbensin ytimessä2 , ja accumbensin ytimen dopaminergisten päätelaitteiden tuhoaminen estää amfetamiinin itsehallinnan. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että amfetamiinihoidot, jotka saavat aikaan mesolimbisten dopaminergisten neuronien herkistymisen, lisäävät psykostimulanttien etsintää ja itsehoitokäyttäytymistä19 . Gamma-aminovoihappo B (GABAB) -reseptorien stimuloinnin perifeerisellä baklofeenin antamisella on myös osoitettu vähentävän amfetamiinin itsehoitoa ja solunulkoisia dopamiinipitoisuuksia rotan accumbensin ytimessä20.

Vaikutukset ihmisillä

Subjektiiviset vaikutukset

Huippuamfetamiinien anto ihmiselle aiheuttaa stimuloivia vaikutuksia, joihin liittyy hyvinvoinnin, euforian ja energian tunteita, väsymyksen ja unen vähenemistä, vireystilan tuntemuksia, älyllisen ja psykomotorisen suorituskyvyn paranemista sekä nälän vähenemistä. Vaikutukset alkavat tunnin kuluttua annostelusta, ovat suurimmillaan 1-3 tunnin kuluessa ja voivat jatkua jopa 8-12 tuntia21. Kun miellyttävät vaikutukset häviävät, voi tulla ”romahduksen” tunne, johon liittyy dysforiaa, väsymystä, masennusta, alakuloisuutta, ärtyneisyyttä, unettomuutta tai uneliaisuutta. Nämä romahdukset ovat voimakkaampia, jos amfetamiinin käyttö on ollut runsasta tai toistuvaa. Niitä kulutetaan usein pakonomaisesti (binge) yhden tai kahden päivän ajan, jolloin henkilö on fyysisesti ja henkisesti uupunut (comedown). Toipuminen voi kestää useita päiviä, kunnes uusi humala alkaa.

Farmakokinetiikka

Amfetamiini imeytyy nopeasti suun kautta nautittuna. Suurimmat pitoisuudet plasmassa ovat 1 – 3 tunnin kuluessa fyysisestä aktiivisuudesta ja vatsassa olevan ruoan määrästä riippuen. Täydellinen imeytyminen tapahtuu yleensä 4-6 tunnin kuluttua nauttimisesta. Amfetamiinit keskittyvät munuaisiin, keuhkoihin, aivo-selkäydinnesteeseen ja aivoihin. Ne ovat erittäin lipofiilisiä aineita, jotka läpäisevät helposti veri-aivoesteen. Normaali jakautumistilavuus on 5 l painokiloa kohti. Normaalioloissa noin 30 % amfetamiinista erittyy virtsaan metaboloitumatta. Tämä erittyminen vaihtelee kuitenkin virtsan pH:n mukaan. Jos virtsan pH on hapan (pH 5,5-6,0), poistuminen tapahtuu pääasiassa virtsaan erittymällä, ja lähes 60 % eritetystä annoksesta ei muutu munuaisissa. Jos pH on emäksinen (pH 7,5-8,0), eliminoituminen tapahtuu pääasiassa deaminoitumalla, ja alle 7 % erittyy muuttumattomana. Puoliintumisaika on 16-31 tuntia. Amfetamiinin pääasiallinen aineenvaihduntareitti käsittää sen deaminoinnin sytokromi P450:ssä, jolloin muodostuu para-hydroksiamfetamiinia ja fenyyliasetonia. Jälkimmäinen yhdiste hapettuu bentsoehapoksi ja erittyy glukuronihapon tai glysiinin kanssa konjugoituneena. Pienet määrät amfetamiinia muuttuvat noradrenaliiniksi hapettamalla. Hydroksylaatio tuottaa aktiivista metaboliittia, O-hydroksinorepinefriiniä, joka toimii pseudotransmitterina ja saattaa välittää joitakin lääkkeen vaikutuksia, erityisesti kroonisilla käyttäjillä.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Asetatsolamidi: saattaa suurentaa amfetamiinin pitoisuuksia plasmassa.

Alkoholi: saattaa suurentaa amfetamiinin pitoisuuksia plasmassa.

Askorbiinihappo: alentamalla virtsan pH:ta voi lisätä amfetamiinin erittymistä.

Furatsolidoni: amfetamiinit voivat aiheuttaa furatsolidonilla hoidetuilla potilailla hypertensiivisen vasteen.

Guanetidiini: Amfetamiinit estävät guanetidiinin verenpainetta alentavaa vastetta.

Haloperidoli: On rajoitetusti näyttöä siitä, että haloperidoli saattaa estää amfetamiinin vaikutuksia. Tämän yhteisvaikutuksen kliinistä merkitystä ei kuitenkaan ole hyvin selvitetty.

Litiumkarbonaatti: on olemassa joitakin yksittäisiä todisteita siitä, että tämä aine saattaa estää amfetamiinin vaikutuksia.

Monoamiinioksidaasi (MAO): Amfetamiinit aiheuttavat MAO:n estäjillä hoidetuilla potilailla verenpainetta kohottavaa reaktiota.

Noradrenaliini: Amfetamiinin väärinkäyttö voi lisätä noradrenaliinin verisuonia supistavaa reaktiota.

Fenotiatsiinit: amfetamiini voi estää näiden aineiden antipsykoottista vaikutusta ja fenotiatsiinit voivat estää amfetamiinin anorektista vaikutusta.

Natriumbikarbonaatti: suuret annokset tätä ainetta estävät amfetamiinin poistumista ja lisäävät siten sen vaikutuksia.

Tupakan käyttö: Amfetamiini näyttää aiheuttavan annoksesta riippuvan tupakoinnin lisääntymisen.

Trisykliset masennuslääkkeet: teoriassa lisäävät amfetamiinin vaikutusta. Tästä ei kuitenkaan ole kliinistä näyttöä.

Haittavaikutukset ihmisillä

Haittavaikutukset ovat osittain seurausta farmakologisista vaikutuksista. Näitä voi esiintyä milloin tahansa, niin että yhtenä päivänä hyvin siedettyjä annoksia ei välttämättä siedetä toisena päivänä, mikä voi johtaa ei-toivottuihin vaikutuksiin. On huomattava, että monet käyttäjät ottavat useita pillereitä yhdessä muiden aineiden kanssa samana yönä. Myrkytyksen syytä on joskus vaikea tunnistaa. Periaatteessa ei-toivottuja vaikutuksia voidaan havaita kahdella tasolla:
1. Ne voivat aiheuttaa korkeaa verenpainetta, takykardiaa, vakavia rytmihäiriöitä, sydänlihasiskemiaa (angina pectoris) ja akuuttia sydäninfarktia. Niihin liittyy keuhkoverenpainetaudin lisääntynyt esiintyvyys. Päänsärkyä, vapinaa, lihas- ja leukajännitystä, huimausta, ataksiaa, dystoniaa, kouristuksia ja koomaa voi esiintyä. On raportoitu vakavaa toksista hepatiittia, johon liittyy maksan nekroosi, joka voi vaatia maksansiirtoa. Ruoansulatuskanavan vaikutuksia ovat pahoinvointi ja oksentelu, paralyyttinen ileus ja suoliston iskemia. Hengenvaarallisia vaikutuksia ovat muun muassa subaraknoidaalivuoto, kallonsisäinen verenvuoto, aivoinfarkti ja aivoverisuonitromboosi.
2. Psykologinen. Dysforiaa, unettomuutta, ärtyneisyyttä, levottomuutta, vihamielisyyttä ja sekavuutta voi esiintyä. Amfetamiinit aiheuttavat usein aggressiota, joka johtaa väkivaltaan ja riskikäyttäytymiseen. Psykiatrisia häiriöitä ovat ahdistuneisuus, ahdistuskohtaukset, paranoidiset harhaluulot tai viitteelliset harhaluulot ja hallusinaatiot.

Terapeuttinen käyttö

Amfetamiinien tämänhetkiset terapeuttiset käyttöaiheet ovat hyvin rajalliset.

Amfetamiineja ei suositella näläntunteen vähentämiseen lihavuuden hoidossa. Ainoat kaksi käyttöaihetta ovat narkolepsian ja lasten tarkkaavaisuushäiriön hoito. Näillä lapsilla yleisimmin käytetty aine on metyylifenidaatti.

Kiitokset

Tutkimustyötä ovat rahoittaneet sisäministeriö kansallisen huumausaineita koskevan suunnitelman kautta, Carlos III -terveysinstituutti (FIS 070709) ja riippuvuushäiriöiden verkosto RD 06/001/001.

Tekijä vakuuttaa, ettei eturistiriitoja ole.

Tekijä vakuuttaa, ettei eturistiriitoja ole.