AMPAKINE-yhdisteet uusi potentiaalinen hengityslaman hoito
Lääkkeiden aiheuttama hengityslama on hengenvaarallinen tila, jonka aiheuttavat analgeettiset, hypnoottiset ja anestesialääkkeet. Vaikka se on johtava kuolinsyy joidenkin väärinkäytettyjen lääkeryhmien yliannostuksen vuoksi, hengityslamaa syntyy myös normaaleissa, lääkärin valvomissa toimenpiteissä, kuten kirurgisessa anestesiassa, postoperatiivisessa analgesiassa ja syövän, tapaturmien tai sairauksien aiheuttaman kivun normaalin avohoidon seurauksena.
Suurin osa näiden lääkkeiden yhteydessä esiintyvistä haittavaikutuksista tapahtuu annoksen säätämisvaiheessa, kun kahta tai useampaa keskushermostoa lamaannuttavaa lääkettä otetaan yhdessä tai kun potilaat käyttävät määrättyjä lääkkeitä tavalla, jota lääkäri ei ole tarkoittanut.
Vaikka vain 0,5-1,2 % kaikista reseptilääkkeiden aiheuttamista lääkkeiden aiheuttamista lääkkeiden aiheuttamista haittatapahtumista on hengitystieoireita, nämä vakavat haittavaikutukset aiheuttavat 25-30 % lääkkeiden aiheuttamista kuolemantapauksista. Opiaatit ja barbituraatit ovat ensisijaiset lääkeryhmät, jotka ovat vastuussa näistä vaikutuksista. Opiaatteihin kuuluvat tavanomaiset kipulääkkeet morfiini, fentanyyli ja kodeiini sekä niihin liittyvät tuotteet vicodin, hydrokodoni ja oksikodiini. Barbituaatteja ovat muun muassa rauhoittavat lääkkeet amobarbitaali, aprobarbitaali, butabarbitaali ja pentobarbitaali. Unihäiriöt ovat toinen yleinen altistava tekijä hengityslamalle, joka tässä tapauksessa tunnetaan uniapneana.
Tänään ainoa tapa torjua opiaattien aiheuttamaa hengityslamaa on antaa opiaattireseptoriantagonisteja, lääkkeitä, jotka estävät opiaattianalgesian tehon. Vaikka tämä lähestymistapa saattaa estää vakavan sivuvaikutuksen tai jopa kuoleman, se vähentää dramaattisesti vaikean kivun hoitoon annettavien lääkkeiden tehoa.
Albertan yliopiston (Edmonton, AB) ja Cortex Pharmaceuticalsin (Irvine, CA) tutkijat uskovat, että AMPAKINE-lääkkeet voivat tarjota suojaa lääkkeen aiheuttamalta hengityslamaantumiselta ja samalla antaa rauhoittavan lääkkeen tai kipulääkkeen jatkaa tehoaan tarkoitetulla tavalla.
Tässä tutkimuksessa testattu lääke kuuluu uuteen molekyylien luokkaan, jota kutsutaan AMPAKINE-yhdisteiksi ja jota Irvinessä, Kaliforniassa sijaitseva Cortex Pharmaceuticals, Inc. kehittää. AMPAKINE-yhdisteet vaikuttavat aivojen yleisimpään eksitatoriseen reseptoriin, AMPA-”glutamaattityyppiseen reseptoriin”, jonka on osoitettu jyrsijämalleissa tehostavan aivojen omaa proteiinia muistimekanismien ikään liittyvien puutteiden parantamiseksi. Kädellisissä malleissa AMPAKINE-yhdisteet ovat toistaneet jyrsijöillä tehdyt tutkimukset, ja aikuispotilailla, jotka kärsivät tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriöstä, on havaittu merkittävää kliinistä ja tilastollista parannusta tarkkaavaisuuden lisäämisessä ja hyperaktiivisuuden vähentämisessä. U. Albertan tutkimukset antavat näyttöä siitä, että toinen tärkeä AMPAKINE-indikaatio on stimuloida aivojen primitiivisiä alueita, joita kutsutaan pre-Botzinger-kompleksiksi ja jotka vastaavat hengityksestä, aiheuttamatta sivuvaikutuksia. Pre-Botzinger-kompleksi synnytti hengitykseen liittyviä värähtelyjä, jotka muistuttavat koko aivorungon in vitro synnyttämiä värähtelyjä, ja neuroneja, joilla on jännitteestä riippuvaisia tahdistimen kaltaisia ominaisuuksia, jotka on tunnistettu tällä aivoalueella.
Tohtori John J. Greer U. Albertan yliopistosta osoitti vuonna 2006 julkaistussa tutkimuksessa, että tietyt AMPAKINE-yhdisteet parantavat hengitysvoimaa ja hengitysrytmiä aivorungon tasolla, joka sisältää pre-Botzinger-kompleksin, laboratoriorotilla, joiden hengitysnopeus oli tarkoituksellisesti tukahdutettu antamalla keskushermostoa lamaannuttavia aineita.
Tohtori Greer havaitsi, että näiden aineiden aiheuttama hengityksen lamaantuminen voidaan kumota tai estää koe-eläimillä kokeellisella AMPAKINE-lääkkeellä ilman, että kivunlievitys tai sedaatio vähenisi.
Greer ja työtoverit hoitivat rottia opioidien analgeettisella fentanyylillä tai barbituraattisella rauhoittavalla fenobarbitaalilla, joita molempia määrätään yleisesti Yhdysvalloissa. Greer käytti pletysmografiaksi kutsuttua tekniikkaa, joka mittaa verenkiertoa koko kehossa, määrittääkseen lääkkeiden aiheuttaman hengitysvajauksen tason. Kun huumattuja rottia hoidettiin AMPAKINElla, hengitysvaikeudet hävisivät nopeasti. Lääke toimi sekä vastasyntyneillä että aikuisilla rotilla. Mielenkiintoista oli, että lääke ei yksinään vaikuttanut verenkiertoon eläimissä, joita ei hoidettu rauhoittavilla lääkkeillä, eikä lääkkeen antaminen aiheuttanut eläimissä havaittavaa heräämistä.
Greer totesi American Journal of Respiratory Critical Care Medicine -lehden 20. syyskuuta 2006 ilmestyneessä numerossa julkaistussa tutkimuksessa, että CX546, ”kumoaa tehokkaasti opioidien ja barbituraattien aiheuttaman hengityslaman kumoamatta analgeettista vastetta”.
”Nämä tulokset avaavat todellisen mahdollisuuden yhdistää ampakiiniyhdiste yleisesti määrättyihin barbituraatteihin tai opiaatteihin vähentääkseen todennäköisyyttä, että hengenvaarallista hengityslamaantumista esiintyy”, totesi tohtori Roger G. Stoll, Cortexin hallituksen puheenjohtaja, toimitusjohtaja ja toimitusjohtaja.
Cortex Pharmaceuticals on tehnyt Albertan yliopiston kanssa patenttilisenssisopimuksen tästä uudesta AMPAKINE-yhdisteiden hengityskäytön sovelluksesta. Lisenssin ehtojen mukaisesti Cortex arvioi useita uusia vähä- ja korkeavaikutteisia AMPAKINE-yhdisteitä useisiin uusiin hengitysteiden sovelluksiin, kuten opiaattien ja barbituraattien aiheuttamaan hengityslamaan aluksi ja muihin myöhemmin nimettäviin sovelluksiin. Vastineeksi Cortex antaa yliopistolle julkistamattoman ennakkomaksun, virstanpylväskorvauksen ja rojalteja tiettyjen AMPAKINE-lääkkeiden kaupallistamisesta, jotka on hyväksytty mihin tahansa terapeuttiseen ja/tai ennaltaehkäisevään käyttöaiheeseen, joka liittyy hengityslamaan. Tohtori Greer, joka on menestyksekkäästi hakenut patenttia AMPAKINE-lääkkeiden käytöstä näissä hengitystieoireisiin liittyvissä käyttöaiheissa, saa Cortexilta usean vuoden tutkimustukirahoituksen.
Cortex keskittyy neurologisten ja psykiatristen häiriöiden uusiin lääkehoitoihin. Sen johtavat yhdisteet kuuluvat kahteen ampakiineihin kuuluvaan luokkaan, jotka vaikuttavat aivojen AMPA-reseptoriin. Noin 85 % aivojen sähköistä toimintaa hoitavista neuroneista toimii tämän reseptorin kautta, joka ohjaa välittäjäaine glutamaatin liikennettä. Ampakiinimolekyylit sitoutuvat AMPA-reseptoriin ja saavat sen glutamaattikanavan pysymään auki pidempään, jolloin soluun pääsee enemmän glutamaattia. Tämän seurauksena ampakiinit aiheuttavat signaalien voimistumista aivosolujen välisissä yhteyksissä.
Tämä yhteyksien katoaminen saattaa olla osittain vastuussa muisti- ja käyttäytymisongelmista Alzheimerin taudissa, neurologisissa häiriöissä ja jopa ikääntymisessä. Tutkimustiedot viittaavat siihen, että ampakiinimolekyylit voivat parantaa skitsofreniassa, Huntingtonin taudissa, hauraan X:n oireyhtymässä ja Rhettin oireyhtymässä esiintyviä neurotransmitteripuutoksia.
Cortex kehittää kahta AMPAKIINILÄÄKKEIDEN luokkaa: Matala- ja korkeavaikutteisia yhdisteitä. , CX717 on esimerkki matalavaikutteisista AMPAKINE-lääkkeistä, jotka ovat tällä hetkellä kliinisissä tutkimuksissa ihmisillä, ja korkeavaikutteiset molekyylit, jotka ovat tällä hetkellä johtoaseman optimoinnissa ja joita testataan parhaillaan siirtogeenisissä eläinmalleissa useiden neurodegeneratiivisten sairauksien osalta. AMPAKINE-lääkkeiden kaksi luokkaa toimivat AMPA_tyypin glutamaattireseptorin eri sitoutumiskohtiin.
Cortex on solminut kumppanuuksia useiden johtavien lääkeyritysten kanssa ampakiineja koskevien erityisten terapeuttisten sovellusten osalta. Yhtiöllä on liittouma Organon Biosciencesin (pian osa Schering-Ploughia) kanssa skitsofrenian ja masennuksen AMPAKINE-pohjaista hoitoa varten sekä Les Laboratoires Servierin kanssa.
AMPAKINE-lääkkeiden tutkiminen hengitysmasennuksessa avaa uuden luvun tämän terapiaryhmän kehittämisessä ja mahdollisesti merkittävän läpimurron siinä, miten kipu-, analgesia- ja sedaatiolääkkeitä käytetään. ”Ampakiineilla voidaan ehkä parantaa turvallisuutta ja tehostaa opiaattikipulääkkeiden ja barbituraattisten rauhoittavien lääkkeiden käyttöä”, tohtori Stoll Cortexista huomauttaa, ”kahden tärkeän keskushermostolääkkeiden luokan”.”