Ampisilliiniresistenssi ja tuloserot akuutissa alkuvaiheen pyelonefriitissä

Abstract

Tavoite. Mitata ampisilliinille resistenttien uropatogeenien esiintyvyyttä akuutissa antepartum-pyelonefriitissä ja selvittää, oliko resistenttejä organismeja saaneilla potilailla erilaiset kliiniset tulokset. Tutkimusasetelma. Tämä oli sekundaarianalyysi prospektiivisesta kohorttitutkimuksesta, johon osallistui raskaana olevia naisia, jotka otettiin hoitoon pyelonefriitillä, joka oli diagnosoitu tavanomaisten kliinisten ja laboratoriokriteerien perusteella. Kaikki potilaat saivat ampisilliiniä ja gentamysiiniä. Tulokset. Akuuttia pyelonefriittiä todettiin 440 tapauksessa. Seitsemänkymmentäkaksi prosenttia (316 tapausta) sai virtsaviljelyn, jossa tunnistettiin organismi ja antibioottiherkkyys. Viisikymmentäyksi prosenttia uropatogeeneistä oli ampisilliinille resistenttejä. Potilaat, joilla oli ampisilliinille resistenttejä organismeja, olivat todennäköisemmin vanhempia ja monisikiöisiä. Sairaalassa ei ollut merkittäviä eroja (sairaalassaoloaika, antibioottipäivät, ECU-sairaalahoito tai takaisinotto). Potilailla, joilla oli ampisilliinille resistenttejä organismeja, ei ollut suurempia komplikaatioita (anemia, munuaisten toimintahäiriö, hengitysvajaus tai ennenaikainen synnytys). Päätelmät. Suurin osa uropatogeeneistä oli ampisilliiniresistenttejä, mutta näillä potilailla ei havaittu eroja lopputuloksissa.

1. Johdanto

Akuutti pyelonefriitti komplisoi 1-2 % kaikista raskauksista, mikä tekee siitä yhden yleisimmistä raskauden lääketieteellisistä komplikaatioista . Escherichia coli on edelleen yleisin patogeeni, joka eristetään akuutissa synnytystä edeltävässä pyelonefriitissä, ja ampisilliini on ollut synnytystä edeltävän pyelonefriitin hoidon peruspilari tehokkuutensa, kustannustensa ja sekä äidille että sikiölle aiheutuvan minimaalisen riskin vuoksi.

Koska ampisilliinia käytetään samanaikaisesti vastasyntyneiden B-ryhmän streptokokkisepsiksen ennaltaehkäisyssä, ampisilliinille vastustuskykyisten organismien lisääntyvästä esiintyvyydestä ollaan huolissaan . Duff raportoi vuonna 1984 ampisilliinille resistentin E. coli -bakteerin esiintyvyydestä 22 prosentissa akuutissa synnytyksen aikaisessa pyelonefriitissä. Vuoteen 2001 mennessä Hart raportoi 45 % ampisilliinille resistentin E. coli -bakteerin esiintyvyydestä akuutissa antepartum-pyelonefriitissä.

Yleismaailmallisesti E. coli -bakteerin antibiooteille resistenttien kantojen esiintyvyys on lisääntymässä. Tämä antibioottiresistenssin suuntaus sai tautien valvonta- ja ehkäisykeskukset (CDC) määrittelemään mikrobilääkeresistenssin kliinisten vaikutusten selvittämisen ensisijaiseksi tavoitteeksi. Lisäksi on esitetty, että antibiooteille resistenttien organismien aiheuttamat infektiot voivat lisätä hoidon epäonnistumisen ja sairastuvuuden riskiä . Näin ollen pyrimme mittaamaan ampisilliiniresistenssin esiintyvyyttä akuuttia pyelonefriittiä aiheuttavissa uropatogeeneissä raskaana olevassa potilaspopulaatiossamme ja määrittämään, johtavatko resistentit organismit erilaisiin kliinisiin lopputuloksiin.

2. Materiaalit ja menetelmät

Tämä on sekundaarianalyysi 440:stä akuuttia pyelonefriittiä sairastavasta raskaana olevasta naisesta koostuvasta prospektiivisesta pitkittäiskohorttitutkimuksesta . Alkuperäiseen kohorttiin kuuluivat kaikki raskaana olevat naiset, joilla oli synnytyksen aikainen pyelonefriitti ja jotka otettiin hoitoon Parkland Memorial Hospitaliin, Dallas, TX, USA, tammikuun 2000 ja joulukuun 2001 välisenä aikana. Kohorttitutkimus oli vapautettu institutionaalisen arviointilautakunnan toimesta.

Akuutin pyelonefriitin diagnoosi tehtiin kliinisten löydösten, kuten kuumeen (), kylkikivun ja selkärangan yläpuolisen kulman arkuuden sekä laboratoriolöydösten, kuten pyurian tai bakteriurian (≥20 bakteeria suuritehoisessa kentässä), perusteella. Viljelyä varten kerättiin puhtaat virtsanäytteet virtsan keskivirtauksesta tai katetroiduista virtsanäytteistä. Oletusdiagnoosi oli kuitenkin pyelonefriitti, ja hoito aloitettiin ennen viljelytulosten saamista. Mikrobilääkehoitoon kuului laskimonsisäinen ampisilliini kaksi grammaa kuuden tunnin välein ja laskimonsisäinen gentamysiini, joka koostui 120 mg:n latausannoksesta kerran ja sen jälkeen 80 mg:n latausannoksesta kahdeksan tunnin välein.

Mikrobilääkeyliherkkyydet suoritettiin liemi-mikrobiluutiolla, ja tutkimuksessa hyödynnettiin Clinical and Laboratory Standards Instituten (CLSI, kliinisten ja laboratoriostandardien instituutti) määrittelemiä rikkoutumisrajoja. Mikrobilääkeherkkyyttä ei tehty uropatogeeneille, joiden pesäkeluku oli alle 100 000. Ampisilliiniresistenssi määriteltiin pienimmäksi inhiboivaksi pitoisuudeksi (MIC), joka oli yli 16 g/ml.

Tutkimushoitajat syöttivät rutiininomaisesti kaikkien Parkland Hospitalissa synnyttäneiden naisten raskaustulokset ja komplikaatiot aiemmin kuvattuun, validoituun ja jatkuvasti päivitettyyn tietokonepohjaiseen synnytystietokantaan . Akuuttia pyelonefriittiä sairastavien naisten synnytyksen aikaiset tiedot syötettiin erilliseen tutkimustietokantaan, joka sisälsi sairaalassa olon pituuden, saadut laskimonsisäiset antibioottipäivät, vitaalielintoiminnot, hengitysvajauksen, laajennetun hoitoyksikön tarpeellisuuden, saadun laskimonsisäisen nesteen määrän ja laboratorioarviot, mukaan lukien virtsaviljelytutkimukset, täydellisen verenkuvan laskenta ja kreatiniini, kuten on kuvattu aiemmin . Anemia määriteltiin alle 30 prosentin hematokriitiksi ja munuaisten toimintahäiriö määriteltiin kreatiniiniksi ≥ 1,2 mg/dl. Hengitysvajaus määriteltiin hengenahdistukseksi, takypneaksi ja hypoksemiaksi, johon liittyi radiologisia merkkejä keuhkoinfiltraateista (intubaatiota koskevia tietoja ei kirjattu).

Synnytyksen aikaisista pyelonefriittipotilaiden tuloksista luotu tietokanta sisälsi virtsaviljelytulokset organismin mukaan eriteltyinä, mutta siihen ei alun perin sisältynyt tietoja antibioottiherkkyydestä. Tarkastelimme myöhemmin uudelleen niiden 440 potilaan sairauskertomukset, jotka otettiin vastaan akuutin pyelonefriitin vuoksi, tarkastellaksemme vastaanottovirtsaviljelyjen antibioottiherkkyyttä ja tallensimme ne tietokantaan. Nämä tiedot yhdistettiin sittemmin sähköisesti synnytystutkimustietokannasta saatuihin raskaustulostietoihin.

Statistiset analyysit tehtiin SAS 9.1 -ohjelmalla (SAS Institute, Cary, NC, USA). Vertailut tehtiin Pearsonin khiin neliö -testillä kategorisille tiedoille ja Studentin -testillä jatkuville tiedoille. Tilastollinen normaalisuus arvioitiin Shapiro-Wilkin tilastolla. Tilastollisesti epänormaalien tietojen osalta Studentin testi korvattiin Wilcoxonin rank-sum-testillä. Mantel-Haenszelin khiin neliö -menetelmää käytettiin kategoristen tietojen trendien analysointiin.

3. Tulokset

Alkuperäiseen tutkimukseen osallistui 440 potilasta, joilla oli akuutti antepartaalinen pyelonefriitti. Virtsaviljelyt, joissa oli tunnistettu organismi, jolla oli riittävästi pesäkkeitä muodostavia yksiköitä antibioottiherkkyyden testausta varten, olivat käytettävissä 317:llä (72 %) 440:stä alkuperäisen tutkimuksen potilaasta (72 %). Organismit ja resistenssimäärät ovat taulukossa 1. Vaikka muilla potilailla oli positiivisia virtsaviljelmiä, laboratoriomme ei tehnyt mikrobilääkeherkkyysmäärityksiä alle 100 000 pesäkettä muodostaville yksiköille.

Kahdessakymmenessäkahdessa prosentissa (92 %) viljelmistä, joissa oli tunnistettu organismeja ja tehty herkkyysmääritykset, kasvoi E. coli. Näistä tuloksista on yhteenveto taulukossa 1. Muita tunnistettuja organismeja, joilla oli riittävästi pesäkkeitä muodostavia yksiköitä antibioottiherkkyystestejä varten, olivat Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ja Enterbacter-lajit. Kaiken kaikkiaan viisikymmentäyksi prosenttia (51 %) näistä organismeista oli resistenttejä ampisilliinille.

Katsoimme niiden potilaiden demografiset ominaisuudet, joilla oli ampisilliinille resistenttejä ja ampisilliinille herkkiä organismeja. Kuten taulukosta 2 käy ilmi, ampisilliinille resistenttejä organismeja sairastavien potilaiden etnisessä alkuperässä ei ollut merkittävää eroa. Ampisilliinille resistenttejä organismeja sairastavat potilaat olivat kuitenkin todennäköisemmin monisikiöisiä (). Potilaat, joilla oli ampisilliinille resistenttejä organismeja, olivat myös vanhempia () (ks. taulukko 3).

Analysoimme akuuttia antepartaalista pyelonefriittiä sairastavien naisten sairaalakäyntejä vertailemalla ampisilliinille resistenttien ja ampisilliinille herkkien organismien infektoimia potilaita. Kuten taulukossa 4 on yhteenveto, emme havainneet merkittäviä eroja sairaalassaoloaikojen pituudessa, tarvittavien iv-antibioottipäivien määrässä, laajennetun hoidon yksikköön joutumisessa tai sairaalaan takaisinottojen määrässä.

Vertailimme myös akuutin antepartum-pyelonefriitin yleisten komplikaatioiden määriä ampisilliiniresistenttien ja ampisilliinille herkkien ryhmien välillä. Potilailla, joilla oli ampisilliinille resistenttejä organismeja, ei ollut korkeampia maksimilämpötiloja (ks. taulukko 5). Ampisilliinille resistenttien organismien aiheuttamaan infektioon ei myöskään liittynyt lisääntynyttä anemiaa, munuaisten toimintahäiriöitä tai hengitysvajausta. Myöskään ennenaikaisen synnytyksen esiintyvyydessä ei ollut merkittävää eroa näiden kahden ryhmän välillä.

4. Keskustelu

Arvioimme uudelleen suuren prospektiivisen pitkittäistutkimuksen akuutin antepartum-pyelonefriitin vuoksi sairaalahoitoon joutuneiden naisten kohortista mitataksemme ampisilliiniresistenssin ilmaantuvuutta potilaspopulaatiossamme ja selvittääksemme, johtivatko resistentit organismit erilaisiin kliinisiin lopputuloksiin.

Tarkastellessamme ampisilliiniresistenssin määrää kävi ilmi, että suurin osa viljellyistä organismeista oli resistenttejä ampisilliinille. Odotetusti E. coli oli yleisin patogeeni, jota viljeltiin akuutissa antenataalisessa pyelonefriitissä, ja 51 % E. coli -viljelmistä oli ampisilliinille resistenttejä. Tämä tulos on samankaltainen kuin Hartin vuonna 2001 tekemä havainto, jonka mukaan 45 prosenttia akuuttia synnytyksen aikaista pyelonefriittiä aiheuttavista E. coli -bakteereista oli ampisilliiniresistenttejä. Vastaavasti Gupta havaitsi, että vuodesta 1992 vuoteen 1996 E. coli -isolaattien ampisilliiniresistenssi kasvoi 26 prosentista 34 prosenttiin kystiittiä sairastavilla naisilla.

Kaikki viljellyt Klebsiella-organismit olivat ampisilliiniresistenttejä, kun taas kaikki viljellyt Proteus-organismit olivat ampisilliiniherkkiä. Gupta raportoi samanlaisen suuntauksen naisilla, joilla oli kystiitti. Yhdeksänkymmentäkahdeksan prosenttia (98 %) Klebsiella-isolaateista oli ampisilliinille resistenttejä, kun taas vain 8 % Proteus-lajeista oli ampisilliinille resistenttejä .

Tämän tutkimuksen alkuperäisessä raportissa todettiin 11.6 %:lla oli grampositiivisten organismien aiheuttama infektio, ja suurin osa näistä tunnistettiin B-ryhmän streptokokiksi. Laboratoriossamme ei tehdä mikrobilääkeherkkyysmäärityksiä B-ryhmän streptokokille tai muille grampositiivisille uropatogeeneille, joiden määrä on alle 100 000 cfu.

Ampisilliinille resistenttejä organismeja sairastavien naisten demografisten ominaisuuksien analyysissämme ei havaittu yhteyttä etniseen alkuperään. Se osoitti kuitenkin, että ampisilliinille resistenttien organismien aiheuttama infektio oli yleisempi vanhemmilla ja monisikiöisillä potilailla. Havaittu suuntaus, jonka mukaan ampisilliiniresistenssin esiintyvyys lisääntyy iän ja pariteetin kasvaessa, saattaa johtua lisääntyneestä altistumisesta antibiooteille ja aiemmista sairaalahoitojaksoista synnytysten vuoksi. Kumpikin näistä tapahtumista voisi lisätä heidän riskiään saada resistenttejä organismeja verrattuna nuorempiin ja nulliparaatiopotilaisiin.

Vaikka infektion hoitoon alun perin käytetylle antibiootille resistenttien organismien aiheuttaman infektion vaikutuksia on tutkittu septisillä potilailla ja tehohoitopotilailla, vastaavia lopputulostutkimuksia akuutista synnytyksen aikaisesta pyelonefriitistä ei ole tehty. Septisillä potilailla -laktaamille resistenttien E. coli- ja Klebsiella -kantojen aiheuttama infektio johti huomattavasti suurempaan kuolleisuuteen. Muissa tutkimuksissa, joissa on verrattu antibiooteille herkkien ja antibiooteille resistenttien infektioiden välisiä potilastuloksia, on todettu, että sairaalassaoloaika on pidentynyt, infektiokomplikaatioiden määrä on lisääntynyt ja hoitokustannukset ovat kasvaneet. Näiden tutkimusten valossa teimme tämän analyysin arvioidaksemme, vaikuttaisiko antibiooteille resistenttien organismien aiheuttama infektio akuutissa synnytystä edeltävässä pyelonefriitissä potilaan hoitotuloksiin.

Akuutissa synnytystä edeltävässä pyelonefriitissä ampisilliinille resistenttien organismien aiheuttama infektio ei vaikuttanut potilaan hoitotuloksiin sairaalassa olon keston tai pyelonefriitin yleisten komplikaatioiden esiintyvyydellä. Ampisilliinille resistenttien ja ampisilliinille herkkien organismien aiheuttamien infektioiden samankaltaiset tulokset ovat rauhoittavia, kun otetaan huomioon ampisilliinin ja gentamysiinin yleinen käyttö akuutin antepartum-pyelonefriitin hoidossa ja ampisilliinille resistenttejä organismeja koskevien raporttien lisääntyminen. Tälle löydökselle on useita mahdollisia selityksiä.

Ensimmäinen selitys on se, että vaikka yli viisikymmentä prosenttia viljellyistä organismeista oli resistenttejä ampisilliinille, kaikki potilaat saivat gentamysiiniä ampisilliinin lisäksi. Lisäksi vain yhdellä potilaalla oli organismi, joka oli resistentti gentamisiinille. Ampisilliini ja gentamysiini saattavat luoda farmakologisen synergian, joka voi myös selittää in vitro -herkkyyksien ja in vivo -löydösten välisen ristiriidan. Tämä herättää myös kysymyksen siitä, olisiko pelkkä gentamysiinihoito riittävä hoitamaan suurinta osaa akuutin antepartum-pyelonefriitin tapauksista.

Toinen selitys on se, että vaikka nämä organismit olivat mikrobiologisesti vastustuskykyisiä ampisilliinille, ne eivät välttämättä olleet kliinisesti vastustuskykyisiä ampisilliinille. Eli resistenssi on määritelty usealla eri tavalla. Se voidaan määritellä geneettisesti (genotyyppisesti), mikä tarkoittaa, että bakteerissa on geneettinen mekanismi, joka koodaa resistenssin tiettyä antibioottiluokkaa vastaan. Vaihtoehtoisesti resistenssi voidaan määritellä, kuten tässä tapauksessa, mikrobiologisesti (fenotyyppisesti), mikä tarkoittaa, että laboratoriokokeissa havaitaan epätavallisen korkea pienin estävä pitoisuus (MIC). Lopuksi resistenssi voidaan määritellä kliinisesti siten, että lääkettä saavan potilaan tilanne ei parane.

Wing ym. viittasivat tähän mikrobiologisen resistenssin ja kliinisen resistenssin väliseen eroon arvioidessaan veri- ja virtsaviljelytulosten käyttökelpoisuutta akuutissa synnytyksen aikaisessa pyelonefriitissä. Heidän tutkimuksessaan jotkut potilaat saivat ampisilliiniä ja gentamysiiniä, kun taas toiset saivat monoterapiaa ensimmäisen tai kolmannen sukupolven kefalosporiinilla. Vaikka ampisilliiniresistenssiluvut olivat 46 prosenttia ja ensimmäisen sukupolven kefalosporiiniresistenssiluvut 7 prosenttia, 94 prosenttia potilaista sai asianmukaisia antibiootteja, kun ”asianmukaisella antibiootilla” tarkoitettiin kliinistä paranemista. Vain 6 prosentilla potilaista antibioottihoitoa muutettiin. Näistä muutoksista suurin osa johtui pikemminkin kliinisen vasteen puutteesta, kuten yli 72 tuntia jatkuneesta kuumeesta, kuin viljelmien herkkyystuloksista. Tämän havainnon perusteella Wing ym. päättelivät, että veren ja virtsan herkkyysviljelystä on vain vähän käytännön hyötyä suurimmalla osalla potilaista, joilla on akuutti synnytyksen aikainen pyelonefriitti. Vaikka uskomme, että viljelytuloksilla on edelleen merkitystä määritettäessä infektiota aiheuttavia organismeja, hoidon onnistumista virtsan steriloinnissa ja antibioottiresistenssilukuja sairaalassamme, olemme samaa mieltä siitä, että mikrobilääkehoidon muutoksia olisi ohjattava pikemminkin kliinisen vasteen kuin pelkästään viljelytulosten perusteella.

Tutkimuksessamme on useita rajoituksia. Ensinnäkin otimme mukaan vain potilaat, joita hoidettiin sairaalahoidossa, ja havaintojamme ei ehkä voida soveltaa avohoidossa oleviin väestöryhmiin. Toiseksi, ainoat potilaat, joilla oli antibioottiherkkyyttä osoittavia viljelyjä, olivat potilaita, joilla oli gramnegatiivisia organismeja, joten emme tiedä ampisilliiniresistenssin määrää muissa patogeeneissä tai sitä, vaikuttaisiko ampisilliiniresistenssi näissä organismeissa tuloksiin.

6. Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että emme havainneet yhteyttä haitallisiin kliinisiin lopputuloksiin akuuttia pyelonefriittiä sairastavilla gravidoilla, joita hoidettiin ampisilliinilla ja gentamysiinillä ja joilla oli ampisilliinille resistenttejä gramnegatiivisia uropatogeenejä. Näiden tietojen pitäisi rauhoittaa kliinikoita siitä, että tämä vakiintunut hoito-ohjelma on edelleen tehokas akuutin antepartum-pyelonefriitin hoidossa useimmissa tilanteissa.