Ampyra

KLIININEN FARMAKOLOGIA

Toimintamekanismi

Mekanismia, jolla dalfampridiini saa aikaan terapeuttisen vaikutuksensa, ei ole täysin selvitetty. Dalfampridiini on laajakirjoinen kaliumkanavien salpaaja. Eläinkokeissa dalfampridiinin on osoitettu lisäävän toimintapotentiaalien johtumista demyelinoiduissa aksoneissa estämällä kaliumkanavia.

Farmakodynamiikka

AMPYRA ei pidennä QTc-väliä eikä sillä ole kliinisesti merkittävää vaikutusta QRS:n kestoon.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen ja jakautuminen

Oraalisesti annettu dalfampridiini imeytyy nopeasti ja täydellisesti ruoansulatuskanavasta. Pitkään vapauttavien AMPYRA-tablettien absoluuttista biologista hyötyosuutta ei ole arvioitu, mutta suhteellinen biologinen hyötyosuus on 96 % verrattuna vesipitoiseen oraaliliuokseen. Pitkään vaikuttava tabletti viivästyttää dalfampridiinin imeytymistä suhteessa liuosvalmisteeseen, jolloin pitoisuuden nousu pienempään huippupitoisuuteen (Cmax) on hitaampaa, eikä sillä ole vaikutusta imeytymisen laajuuteen (AUC). Terveille vapaaehtoisille paastotilassa annetut AMPYRA-tablettien 10 mg:n kerta-annokset antoivat huippupitoisuudet, jotka vaihtelivat 17,3 ng/ml:n ja 21,6 ng/ml:n välillä ja jotka esiintyivät 3 – 4 tuntia annon jälkeen (Tmax). Vertailun vuoksi Cmax-arvo samalla 10 mg:n annoksella dalfampridiiniä oraaliliuoksessa oli 42,7 ng/ml ja se esiintyi noin 1,3 tuntia annostelun jälkeen. Altistuminen lisääntyi suhteessa annokseen.

Dalfampridiini ei suurelta osin sitoudu plasman proteiineihin (97-99 %). Näennäinen jakautumistilavuus on 2,6 L/kg.

Farmakokineettisten parametrien arvoissa ei ole ilmeistä eroa AMPYRA-tablettien antamisen jälkeen terveille vapaaehtoisille tai MS-tautia sairastaville potilaille.

Kun dalfampridiini otetaan ruuan kanssa, Cmax-arvo nousee hiukan (12-17 %) ja AUC-arvo laskee hiukan (4-7 %). Nämä altistumisen muutokset eivät ole kliinisesti merkittäviä, ja siksi lääke voidaan ottaa ruuan kanssa tai ilman ruokaa.

Aineenvaihdunta ja eliminaatio

Dalfampridiinin ja metaboliittien eliminaatio on lähes täydellistä 24 tunnin kuluttua, jolloin 95,9 % annoksesta saadaan talteen virtsaan ja 0,5 % ulosteeseen. Suurin osa virtsaan erittyneestä radioaktiivisuudesta oli lähtöainetta (90,3 %). Kaksi metaboliittia tunnistettiin: 3-hydroksi-4-aminopyridiini (4,3 %) ja 3-hydroksi-4-aminopyridiinisulfaatti (2,6 %). Näillä metaboliiteilla ei ole osoitettu olevan farmakologista aktiivisuutta kaliumkanaviin.

Dalfampridiinin näennäinen eliminaation puoliintumisaika AMPYRAn depottablettivalmisteen antamisen jälkeen on 5,2-6,5 tuntia. Sulfaattikonjugaatin puoliintumisaika plasmassa on noin 7,6 tuntia. 3-hydroksi-4-aminopyridiinin puoliintumisaikaa ei voitu laskea, koska useimpien koehenkilöiden pitoisuudet olivat lähellä määritysrajaa tai sen alapuolella.

In vitro -tutkimukset ihmisen maksan mikrosomeilla viittaavat siihen, että CYP2E1 oli pääasiallinen entsyymi, joka oli vastuussa dalfampridiinin 3-hydroksyloinnista. Niiden CYP-entsyymien identiteettiä, joilla epäillään olevan vähäinen rooli dalfampridiinin 3-hydroksylaatiossa, ei voitu todeta yksiselitteisesti.

Spesifiset väestöryhmät

Pediatriset

Ampyran turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiailla potilailla ei ole osoitettu.

Geriatrinen

Populaatiofarmakokineettinen analyysi osoitti, että dalfampridiinipuhdistuma pienenee hieman iän lisääntyessä, mutta ei riittävästi, jotta annosta olisi tarpeen muuttaa.

Sukupuoli

Populaatiofarmakokineettinen analyysi viittasi siihen, että naispotilaiden maksimaalisten plasmapitoisuuksien odotetaan olevan korkeammat kuin miespotilaiden. Näiden erojen suuruusluokka on pieni, eikä se edellytä annoksen muuttamista.

Munuaisten vajaatoiminta

.

Dalfampridiinin farmakokinetiikkaa tutkittiin 9:llä miespuolisella ja 11:llä naispuolisella koehenkilöllä, joilla oli eriasteinen munuaisten toiminta. Lääkkeen eliminaatio korreloi merkittävästi kreatiniinipuhdistuman kanssa. Dalfampridiinin kokonaispuhdistuma pieneni noin 45 % potilailla, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (CrCl 51-80 ml/min), noin 50 % potilailla, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl = 30-50 ml/min), ja noin 75 % potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (CrCl <30 ml/min). Dalfampridiinin terminaalinen puoliintumisaika on noin 3,3 kertaa pidempi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta, mutta se ei ole pidentynyt potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta.

Hepatiittinen vajaatoiminta

Dalfampridiinin farmakokinetiikkaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla ei ole tutkittu. Koska dalfampridiini erittyy pääasiassa muuttumattomana virtsaan, maksan vajaatoiminnan ei odoteta vaikuttavan merkittävästi dalfampridiinin farmakokinetiikkaan tai suositeltuun annosteluun.

Rotu

Potilaspopulaatiossa oli liian vähän muita kuin valkoihoisia, jotta rodun vaikutusta voitaisiin arvioida.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Yhteen annettujen lääkkeiden vaikutus dalfampridiiniin

Interferoni

Dalfampridiinin kinetiikkaan ei vaikuttanut 8 miljoonan yksikön interferoni beeta-1b:n samanaikainen subkutaaninen pistäminen.

Baklofeeni

Populaatioanalyysin perusteella baklofeeni ei vaikuttanut dalfampridiinin kinetiikkaan.

Simetidiini

Kliinisessä kerta-annostutkimuksessa 23 tervettä vapaaehtoista henkilöä otti OCT2:n estäjää simetidiiniä 400 mg kuuden tunnin välein samanaikaisesti 10 mg:n kerta-annoksen kanssa. AUC0-∞:n testi-vertailusuhde oli 125 % (90 %:n luottamusväli: 121 % – 130 %), mikä johtui dalfampridiinin puhdistuman pienenemisestä .

Dalfampridiinin vaikutukset samanaikaisesti annettuihin lääkkeisiin

In vitro -tiedot ihmisen maksan mikrosomeilla osoittivat, että dalfampridiini ei ollut CYP1A2:n, CYP2A6:n, CYP2B6:n, CYP2C8:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2D6:n tai CYP3A4/5:n suora tai ajasta riippuvainen estäjä. Dalfampridiini ei todennäköisesti vaikuta sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat näiden entsyymien substraatteja.

Muut in vitro -tutkimukset viljellyillä ihmisen hepatosyyteillä 0.025 μM, 0,25 μM, 2,5 μM ja 25 μM dalfampridiinillä oli vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2E1- tai CYP3A4/5-entsyymiaktiivisuuteen. Näin ollen dalfampridiinin mahdollisuus indusoida ihmisen hepatosyyttejä terapeuttisissa pitoisuuksissa on vähäinen.

In vitro dalfampridiini ei ole p-glykoproteiinikuljettajan substraatti tai estäjä. AMPYRAn farmakokinetiikkaan eivät todennäköisesti vaikuta lääkkeet, jotka estävät p-glykoproteiinikuljettajaa, eikä dalfampridiini todennäköisesti vaikuta sellaisten lääkkeiden farmakokinetiikkaan, jotka ovat p-glykoproteiinikuljettajan substraatteja.

Kliiniset tutkimukset

AMPYRAn tehoa kävelyn parantumisessa multippeliskleroosia sairastavilla potilailla arvioitiin kahdessa riittävällä tasolla tehdyssä ja hyvin kontrolloidussa tutkimuksessa, joihin osallistui 540 potilasta. Näihin kahteen kliiniseen tutkimukseen osallistuneiden potilaiden taudin keskimääräinen kesto oli 13 vuotta ja keskimääräinen Kurtzken laajennetun invaliditeettiasteikon (EDSS) pistemäärä 6.

Koe 1 oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmiin perustuva, 21 viikkoa kestänyt tutkimus (yksi viikko seulonnan jälkeen, kaksi viikkoa kestänyt yhden sokean lumelääkkeen sisäänajo, 14 viikkoa kestänyt kaksoissokkohoito ja 4 viikkoa ilman hoitoa -seuranta) 301:llä multippeliskleroosia sairastavalla potilaalla 33:ssa yliopistokeskuksessa Yhdysvalloissa ja Kanadassa: 229:lle potilaalle annosteltiin AMPYRAa, jonka annostelumäärä oli 10 mg kahdesti vuorokaudessa, ja 72:lle potilasta annosteltiin lumelääkettä. Yhteensä 283 potilasta (212 AMPYRAa ja 71 lumelääkettä) osallistui kaikkiin tutkimuskäynteihin. Potilaiden sisäänottokriteereihin kuului kyky kävellä 25 metriä 8-45 sekunnissa. Potilaiden poissulkukriteereihin kuuluivat aiemmat kouristuskohtaukset tai näyttöä epileptiformisesta aktiivisuudesta seulonta-EEG:ssä sekä MS-taudin pahenemisvaihe 60 päivän kuluessa.

Koe 2 oli satunnaistettu, lumekontrolloitu, rinnakkaisryhmiin perustuva, 14 viikkoa kestänyt rinnakkaisryhmätutkimus (yksi viikko seulontatutkimuksen suorittamisen jälkeen, kaksi viikkoa lumelääkkeellä, yhdeksän viikkoa kaksoissokkohoitoa ja kaksi viikkoa seurantaa, jossa ei ollut mitään seurantaa), johon osallistui 239 potilasta, joilla oli sairastettu multippeli- eli multippeliskleroosia, ja joka suoritettiin 39:ssä yliopistokeskuksessa Yhdysvalloissa ja Kanadassa: 120 potilasta sai 10 mg kahdesti päivässä ja 119 plaseboa. Kaikkiin tutkimuskäynteihin osallistui yhteensä 227 potilasta (113 AMPYRAa ja 114 lumelääkettä). Tutkimuksessa 2 käytettiin tutkimuksessa 1 käytettyjä potilaiden sisäänotto- ja poissulkukriteerejä, ja lisäksi tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta.

Ensisijainen tehon mittari molemmissa tutkimuksissa oli kävelynopeus (metreinä sekunnissa) mitattuna Timed 25-foot Walk (T25FW) -menetelmällä, jossa käytettiin responder-analyysiä. Responder määriteltiin potilaaksi, jonka kävelynopeus oli nopeampi vähintään kolmella käyntikerralla neljästä mahdollisesta vähintään kolmella käyntikerralla kaksoissokkojakson aikana kuin enimmäisarvo, joka saavutettiin viidellä käyntikerralla ilman kaksoissokkohoitoa (neljä käyntikertaa ennen kaksoissokkojaksoa ja yksi käyntikerta hoidon päättymisen jälkeen).

Merkittävästi suurempi osa potilaista, jotka saivat AMPYRAa 10 mg kahdesti päivässä, oli respondereita verrattuna lumelääkettä saaneisiin potilaisiin T25FW:llä mitattuna (tutkimus 1: 34,8 %:ia verrattuna 8,3 %:iin; tutkimus 2: 42,9 %:ia verrattuna 9,3 %:iin). Lisääntynyt vasteosuus AMPYRA-ryhmässä havaittiin kaikissa neljässä MS-taudin päätyypissä.

Kaksoissokkohoitojakson aikana AMPYRA 10 mg kahdesti vuorokaudessa -valmistetta saaneista potilaista huomattavasti useammalla kävelynopeus nopeutui vähintään 10 %, 20 % tai 30 % lähtötilanteesta verrattuna lumelääkkeeseen (kuva 1 ja kuva 2).

Kuvio 1. Keskimääräinen kävelynopeuden muutos (%) lähtötasosta tutkimuksen 1 kaksoissokkovaiheen aikana

Kuvio 2. Kävelynopeuden keskimääräinen muutos (%) lähtötasosta tutkimuksen 1 kaksoissokkovaiheessa: Keskimääräinen kävelynopeuden muutos (%) lähtötasosta tutkimuksen 2 kaksoissokkovaiheen aikana

Kokeessa 1 ja kokeessa 2, kävelynopeuden johdonmukaisen paranemisen osoitettiin olevan yhteydessä parannuksiin potilaan itsearvioinnissa kävelykyvyttömyydestä, 12-kohtaisessa MSWS-12-asteikossa (Multiple Sclerosis Walking Scale), sekä lääkettä että lumelääkettä saaneilla potilailla. Eroa lääkkeen ja lumelääkkeen välillä ei kuitenkaan todettu tämän lopputulosmittarin osalta.

Enemmistö näissä tutkimuksissa mukana olleista potilaista (63 %) käytti immunomoduloivia lääkkeitä (interferoneja, glatirameeriasetaattia tai natalitsumabia), mutta kävelykyvyn paranemisen suuruus ei ollut riippuvainen näiden lääkkeiden samanaikaisesta hoidosta. Vaikeusasteen, iän, sukupuolen tai painoindeksin perusteella ei havaittu eroja tehokkuudessa. Potilaspopulaatiossa oli liian vähän muita kuin valkoihoisia, jotta rodun vaikutusta olisi voitu arvioida.