Analeptiset lääkkeet

Psykoosiriippuvuus

Kun tiedetään huumeiden fyysisen riippuvuuden esiintymistiheydestä ja oirekuvasta sekä kyvystä korvata ne toisillaan, ei voida määritellä, mikä huumeen vaikutus motivoi ihmistä ottamaan sitä pakonomaisesti ja jatkuvasti. Eläinkokeissa psyykkistä riippuvuutta voidaan jäljitellä vain analogisissa kokeissa. Perustuen hypoteesiin, jonka mukaan halu ottaa lääkettä ei-lääkkeellisesti käynnistyy ja säilyy farmakodynaamisesti indusoitujen psyykkisten tekijöiden vaikutuksesta, joita voidaan jäljitellä myös eläinkokeissa, on testattu, antavatko eläimet itse itselleen lääkkeitä, jatkavatko ja jopa lisäävätkö ne tätä itsehoitoa, ja millaisissa olosuhteissa.

Käytännöllisesti katsoen kaikki aineet, jotka aiheuttavat eläimissä itsehoitoa jatkavan tai lisäävän itsehoitoannoksen lisääntymisen, kykenevät herättämään psyykkisen riippuvuuden myös ihmisessä. Näin ollen tällaisen testin soveltamisen avulla voidaan periaatteessa ennustaa väärinkäyttöön liittyvän riippuvuuden olemassaolo. Näillä menettelyillä saadaan kuitenkin vain hyvin rajoitetusti kvantitatiivista tietoa psyykkisen riippuvuuden potentiaalista, vaikka rauhoittavien lääkkeiden ja lievien rauhoittavien lääkkeiden väärinkäyttöpotentiaali on selvästi vähäisempi kuin opioidien ja stimulanttien.

Jatkopohdinnoissa lähdetään liikkeelle siitä teesistä, että kaikilla väärinkäytetyillä aineilla, myös niillä, jotka johtavat vain psyykkiseen riippuvuuteen, on selkeästi määriteltyjä riippuvuutta aiheuttavia farmakodynaamisia vaikutuksia. Mielestämme ”mieltymys”, ”himo” tai ”etsiminen” on farmakologisesti aikaansaadun aivotoiminnan häiriön psyykkinen ilmentymä, jota ei vielä voida varmuudella paikallistaa.

Vaikka rauhoittavien lääkkeiden tai tietyillä annoksilla masennuslääkkeinä toimivien lääkkeiden (pentobarbitaali, klooripromatsiini ja alkoholi -PCAG) aiheuttamien subjektiivisten tuntemusten laatu eroaa morfiinin ja amfetamiinin (MBG) aiheuttamien tuntemusten laadusta (Haertzen, 1966), on tutkittava, onko näillä lääkkeillä loppujen lopuksi joitain yhteisiä farmakologisia vaikutustapoja, jotka saattaisivat selittää niiden kyvyn aiheuttaa riippuvuutta.

Positiivisesti värittyneet tunteet huumeiden ottamisen jälkeen eivät tietenkään ole välttämättömiä niiden käytön jatkamiselle. Pikemminkin psyykkinen riippuvuus voi kehittyä sellaisista aineista, jotka aiheuttavat reaktioita, joita ei-riippuvaiset kuluttajat pitävät aluksi epämiellyttävinä. Tässä yhteydessä Martinin (1977) tutkimukset ovat hyvin mielenkiintoisia. Hän havaitsi, että ihmiset, joilla ei ole huumekokemusta, kokevat yleensä amfetamiinin ja pentobarbitaalin vaikutukset miellyttäviksi, mutta eivät morfiinin ja heroiinin, kun taas entiset käyttäjät kokevat amfetamiinin ja pentobarbitaalin lisäksi myös morfiinin ja heroiinin vaikutukset miellyttäviksi. Samankaltaisia havaintoja ovat julkaisseet Lasagna ja työtoverit jo vuonna 1955.

Lisäksi itsesovelluskokeissa tietyissä olosuhteissa apinat jatkavat tai jopa lisäävät vastenmielisiä ärsykkeitä, kuten sähköshokkia (Kelleher ja Morse, 1968). Myös postulaatti, jonka mukaan pelkästään abstinenssi-oireiden pelko pakottaa kuluttajat jatkamaan huumeiden käyttöä, vaikuttaa epäilyttävältä, varsinkin kun ainakin ”etsiminen” ilmenee monta tuntia ennen abstinenssi-oireiden alkamista.

Eläimillä on helppo osoittaa, että riippuvuutta aiheuttavien huumeiden vaikutusmalli muuttuu kroonisen hoidon jälkeen. Sekä hiirillä että rotilla toleranssi morfiinin eri masennusvaikutuksille ei kehittynyt samalla nopeudella eikä samassa määrin. Lisäksi annos-vastekäyrän siirtyminen oikealle on havaittu paljon vähäisemmäksi useiden avokenttämenetelmässä määritettyjen stimulaatio-oireiden kohdalla (Fernandes ym., 1977a; 1977 b). Olemme raportoineet samankaltaisia havaintoja käyttäen toista koejärjestelyä. Kun morfiinia annetaan kroonisesti rotille, katalepsiaan liittyvän toleranssin kehittymiseen liittyy stereotypioiden lisääntyminen ja aivoleesioituneilla eläimillä intensiivisen kiertoliikkeen ilmaantuminen. Myös toleranssi diatsepaamin ja fenobarbitaalin kahta vaikutusta (kouristuksia ehkäisevä vaikutus ja koordinaatiokyvyttömyys rotarod-testissä) kohtaan kehittyy eriasteisesti (Fuxe ym. 1975).

Jo vuonna 1950 Isbell ja työtoverit raportoivat, että koehenkilöt, jotka saivat kroonisesti kasvavia annoksia barbituraatteja, muuttuivat alkuvaiheen haltioituneisuuden jälkeen sekaviksi, sekaviksi, ärtyisiksi, riidanhaluisiksi ja riitaisiksi. Kaikki nämä havainnot tuovat mieleen sen tosiasian, että kroonisen käytön jälkeen rauhoittavat lääkkeet eivät monissa tapauksissa ole enää rauhoittavia vaan stimuloivia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden kroonisessa käytössä on saatava liikkeelle mekanismi, joka muuttaa paitsi vegetatiivisia reaktioita tai motorista aktiivisuutta myös tunteita. Nämä muutokset voivat olla vastuussa kulutuksen ylläpitämisestä, kun taas yksittäistapauksessa ei ole ratkaisevaa, koetaanko vaikutukset positiivisina vai ei (katsaus Mello, 1976).

Ei tähän mennessä ole julkaistu katsausta, jossa huumausaineiden erityisominaisuuksien mallien vaihtelua kroonisen hoidon jälkeen verrattaisiin kyseisten aineiden riippuvuuspotentiaaliin.

Tietyllä tavalla barbituraatit, metakvaloni, meprobamaatti ja bentsodiatsepiinit lausuvat siis eri aivotoimintojen dissosiaatioita. Erityisesti metakvalonin käyttäjät luonnehtivat rentoutumisen ja ekstaattisten tunteiden yhdistelmää viettelevän miellyttäväksi. Nauttiakseen täysin tästä vaikutuksesta he yrittävät kaikin voimin taistella unta vastaan (Stille, 1976). Tässä yhteydessä on huomionarvoista, että samanlainen β-taajuuksien nousu on havaittavissa myös sentraalisesti antikolinergisillä aineilla (Fink, 1964; Klett ja Johnson, 1957; Saletu, 1976) ja antihistamiinilääkkeillä (Goldstein ym., 1968; Saletu, 1976). Antikolinergisten lääkkeiden jälkeen lisääntynyt valppaus johtaa ääritapauksissa levottomuuteen, johon liittyy tajunnan muutoksia ja délirant-tiloja (Vojtechovsky ym., 1966). Huomionarvoista on, että Mandraxia, joka on metakvalonin ja difenhydramiinin yhdistelmä, käytetään useammin väärin kuin pelkkää metakvalonia. Mielenkiintoinen kysymys onkin, missä määrin sentraaliset antikolinergit voimistavat metakvalonin ja muiden rauhoittavien lääkkeiden stimuloivia vaikutuksia EEG:n β-taajuuteen. Psykoosilääkkeillä, erityisesti neurolepteillä, on myös, erityisesti ei-psykoottisilla potilailla, depressiivisiä ja antikolinergisiä ominaisuuksia. Limbisten järjestelmien sähköisen herätettävyyden esto ja β-taajuuksien lisääntyminen EEG:ssä kuitenkin puuttuvat (Saletu, 1976; Schallek ja Kuehn, 1965). Pikemminkin havaitaan tarkkaavaisuuden vähenemistä. Sen sijaan striataalijärjestelmän kohonnut kiihtyvyys, johon liittyy akinesiaa, katalepsiaa ja rigoria, on vallitseva (Stille, 1971). Yleinen masennus, johon liittyy tällainen motorinen immobilisaatiotila, ei tietenkään johda positiivisesti koettuun rentoutumiseen ja se koetaan jopa dysforisena.

Koska striataalijärjestelmän lisääntynyt kiihtyvyys neuroleptien jälkeen perustuu dopaminergisten inhibitoristen afferenssien estämiseen, on pohdittava, liittyykö tämä vaikutus näiden aineiden puuttuvaan väärinkäyttöön. Huomionarvoista on myös se, että dopaminergisillä aineilla, kuten amfetamiinilla tai kokaiinilla, on suuri psyykkisen riippuvuuden mahdollisuus. Myös morfiinilla on, vaikkakin piileviä, dopaminergisiä vaikutuksia erityisesti toistuvalla käytöllä (Kuschinsky, 1977), mikä voidaan päätellä yksipuolisesti vaurioituneiden rottien stereotypioista ja kiertelystä (Stille, 1978, julkaisematon). Carlsson ja työtoverit (1972) sekä Bustos ja Roth (1976) kuvasivat lisääntynyttä impulssivirtausta nigrostriataalisessa järjestelmässä ja dopamiinin lisääntynyttä liikevaihtoa etanolin vaikutuksesta. Vain bentsodiatsepiinit ovat yhteensopimattomia tämän järjestelmän kanssa. Ne vähentävät akuutissa kokeessa dopamiinin liikevaihtoa corpus striatumissa (Taylor ja Laverty, 1969). Todennäköisesti kroonisessa hoidossa vaikutus dopaminergiseen nigrostriataalijärjestelmään kääntyy päinvastaiseksi.

Tässä yhteydessä on mielenkiintoista, että voimakkaasti dopaminergisiä reseptoreita salpaava pimotsidi aiheuttaa annoksesta riippuvan (0,0625-0,5 mg/kg) lisäyksen kokaiinin itsehoitonopeuden esiintymistiheyteen; suuremmilla annoksilla itsehoitoa ei tapahtunut. Nämä pimotsidin vaikutukset näyttävät olevan samansuuntaisia kuin palkitsemisen vähentämisen ja palkitsemisen määräytymisen vaikutukset yleensä, ja näin ollen ne viittaavat dopaminergisten aivomekanismien tärkeään rooliin kokaiinin vahvistumisen välittämisessä (DeWit ja Wise, 1977).

Vaikka pelkillä dopaminergisiin systeemeihin kohdistuvilla interventioilla ei voida päätellä mitään vakuuttavaa konseptia psyykkisen riippuvuuden kehittymisen koko mekanismista. Mutta dopaminergisen palkitsemisjärjestelmän löytyminen mediaalisesta etuaivokimpusta toi lisäargumentin riippuvuuden dopamiinihypoteesin puolesta (Stille, 1977; Ungerstedt, 1971).

Vaikkakaan sitä ei ole juurikaan huomioitu, vaikuttaa tärkeältä se kliininen havainto, että psyykkisen riippuvuuden potentiaali riippuvuutta aiheuttavista lääkeaineista endogeenisia psyykkisiä sairauksia sairastavilla potilailla on huomattavan vähäinen terveisiin henkilöihin tai esimerkiksi syöpää sairastaviin nähden.

Esi-neurolepsiaa edeltävänä aikana, jolloin psykoottisten potilaiden hoitoa suhteellisen suurilla oopiumalkaloidiuute- tai morfiiniannoksilla esiintyi, tuli tunnetuksi vain yksi ainoa riippuvuustapaus (Burchard. 1967; Schmitz, 1926).

Gelma (1952) arveli voivansa katkaista pitkäaikaisesti vaikeasti skitsofreniaa sairastaneiden potilaiden autismin keskeytymisen aiheuttamalla heille morfiinihimoa. Hän oletti, että heidän, kuten ”normaalien” narkomaanienkin, on riippuvuutensa vuoksi pakko tarjota morfiinia tuli mitä tuli. Mutta pettyneenä Gelma joutui toteamaan, että tätä olettamusta ei voitu perustella. Lisäksi hän havaitsi, että hänen potilaansa osoittivat yleensä vain vähäisiä pidättäytymisoireita sen jälkeen, kun he olivat vieroittautuneet suhteellisen suurista morfiiniannoksista.

Tänä vuonna nämä havainnot on vahvistanut Schrappe. Jotkut hänen potilaistaan saavuttivat 300 mg:n vuorokausiannokset morfiinia, annoksen, joka ei-skitsofreenikoilla aiheuttaisi välittömän vieroituksen jälkeen vakavia abstinenssi-oireita. On vielä otettava huomioon, että skitsofrenian lopputiloille on ominaista vegetatiivinen jäykkyys ja voimattomuus, joten Himmelsbachin teoriassa (1942; 1943) kuvatun kaltaiset vastaregulaatiot ovat tuskin mahdollisia. Schrappe (1978) on kuitenkin hoitanut metadonilla myös syklisiä masennustiloja (aikoinaan opioidien tärkein käyttöaihe). Näillä potilailla vegetatiiviset reaktiot eivät yleensä muutu, ja odotetut abstinenssi-oireet ilmenevät. Toisaalta he eivät koskaan osoittaneet riippuvuutta aiheuttavaa käyttäytymistä, kuten etsimistä ja himoa, eli psyykkisen ja fyysisen riippuvuuden dissosiaatio tapahtuu. Näyttää siis siltä, että psyykkiset sairaudet ja erityisesti parkinsonismi liittyvät vastustuskykyyn psyykkisen riippuvuuden kehittymistä vastaan riippuvuutta aiheuttavista lääkkeistä.

Toinen osoitus dopaminergisten järjestelmien ja riippuvuuden välisestä yhteydestä saadaan havainnoista, joita on tehty hoidettaessa alkoholisteja ja muista lääkkeistä riippuvaisia addikteja apomorfiinilla (Amitai ym. 1972, Beil ym. 1977, Feldmann 1952 a, 1952 b, Hedri 1972, Schlatter ym. 1972). Kuten Beil (1977) raportoi, apomorfiinihoidon myönteiset vaikutukset ovat vaikuttavia: potilas sietää alussa esiintyvät vieroitusoireet; lääkkeen (barbituraatti, diatsepaami, tilidiini) tai alkoholin tarve häviää neljän päivän kuluttua, ahdistuneisuus vähenee ja yleinen rauhoittuminen tapahtuu. Potilaan persoonallisuus pyrkii rakentumaan uudelleen, ja kaikki potilaat raportoivat vastenmielisyydestä alkoholia tai muita lääkkeitä kohtaan. Useimmissa tapauksissa normaali uni palasi ilman rauhoittavia lääkkeitä kahden ensimmäisen viikon aikana. Käytetyt apomorfiiniannokset ovat pahoinvointikynnyksen alapuolella. Apomorfiini stimuloi dopamiinireseptoreita. Ainakin näyttää mahdolliselta, että psyykkisesti riippuvaisilla potilailla apomorfiini voi korvata joitakin amfetamiinin, alkoholin tai tilidiinin dopaminergisiä vaikutuksia. Todennäköisesti dopaminergisen palkitsemisjärjestelmän tällaisen ”kyllästymisen” myötä riippuvuutta aiheuttavien huumeiden himo vaimenee.

Farmakologisen kirjallisuuden tutkiminen psyykkisen riippuvuuden kehittymisen mekanismista rauhoittavista lääkkeistä johti meidät dopaminergiseen järjestelmään. Todisteet sen osallistumisesta ovat vielä löytämättä. Pikemminkin vaikuttaa epätodennäköiseltä, että riippuvuuden somaattiset syyt perustuisivat vain yhden ainoan lähetinjärjestelmän vaikutukseen. Impulssien ja siten myös tiedon välittämiseen ja käsittelyyn aivoissa osallistuu useita välittäjäaineita, jotka ovat monimutkaisessa yhteydessä toisiinsa. Näin ollen hypoteesimme on ymmärrettävä kannustimena vahvistaa, muuttaa tai jopa kumota tällaisia ajatuksia.